Davant l’esforç col·lectiu per vèncer el càncer aviat, la diversitat tumoral representa un dels majors reptes per atacar eficientment les particularitats individuals de cada càncer. No obstant, s’ha progressat molt en la definició de biomarcadors de resposta a teràpies contra el càncer, fet que ha permès l’aprovació de 10 nous medicaments en els últims dos anys en assajos no-aleatoris. D’aquesta manera, els agents anti-tumorals són cada vegada més personalitzats, gràcies a l’impuls que les col·laboracions internacionals estan donant a la recerca clínica que permeten perfilar i atacar els trets moleculars característics de cada tumor.

A més a més del gran ventall d’eines diagnòstiques innovadores, hi ha dues raons principal per les quals ja trobem a la clínica l’aparellament entre la teràpia anti-tumoral i les característiques especifiques de cada pacient. Primerament, els consorcis de seqüenciació genòmica a gran escala i les seves plataformes d’anàlisi han revelat els gens conductors del càncer. En segon lloc, el desenvolupament de fàrmacs s’ha centrat en identificar proteïnes aberrants que controlin el creixement tumoral i puguin ser mèdicament controlades.

Ara bé, l’aplicabilitat d’aquest tractaments personalitzats contra el càncer ha quedat confinada a aquells pacients que tinguin l’alteració corresponent. Per tant, la validació de l’eficàcia de les noves teràpies anti-càncer depèn d’estudis multi-cèntrics que permetin augmentar la mida mostral i refinar els biomarcadors de resposta.

Un article d’accés lliure recentment publicat a Molecular Oncology* signat per Elena Garralda, Investigadora Principal del nostre Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs i directora de la nostra Unitat d’Investigació de Teràpia Molecular del Càncer (UITM)-“La Caixa”; Rodrigo Dienstmann, Investigador Principal del nostre Grup d’Oncology Data Science (ODysSey); Alex Piris, Cap de l’Àrea de Coordinació Científica del VHIO; Irene Braña, Investigadora Clínica de Fase I en el grup d’Elena; Jordi Rodón, MD Anderson Cancer Center de Houston, EEUU (i Investigador Associat a la UITM); i com a últim autor, el Director del VHIO, Josep Tarbernero, proporciona una revisió rigorosa i balancejada de les noves oportunitats i els reptes de l’innovador disseny dels assajos clínics en el context de la medicina de precisió en oncologia.

El disseny dels assajos clínics està evolucionant d’un model fix, des de l’estudi de la seguretat en fase 1 al de l’eficàcia en fase 2, a estratègies adaptatives que permeten modificar el protocol per integrar el coneixement guanyat durant el transcurs de l’assaig. Aquesta metodologia més flexible, exemplificada a l’assaig BATTLE-2 que es discuteix a la revisió, permet canvis en la distribució aleatòria dels pacients a les diferents branques de l’estudi, per exemple, per avaluar millor els biomarcadors més òptims en base a les dades acumulades a “temps real”.

El nou disseny adaptatius dels assajos clínics permet modificar el protocol de l’estudi per tal d’integrar-hi i introduir-hi els descobriments el més aviat possible i accelerar el procés de desenvolupament del fàrmac. D’aquesta manera és molt més senzill aplicar-hi “en directe” els resultats i refinar de manera més precisa els criteris d’elegibilitat, ajustar la mida mostra i la proporció de l’aleatorització, així com considerar l’addició de nous tractaments,” observa la primera autora Elena Garralda.

Tot i que les agències reguladores han aprovat la validesa d’aquesta nova estratègia, el potencial risc d’esbiaixar els resultats i augmentar la probabilitat de detectar falsos positius són els seus principals reptes. L’altra gran preocupació és que aquests estudis, al ser per definició més flexibles, poden ser més complicats d’explicar als pacients, una peça clau pel seu desenvolupament. Per tant, cal clarificar totes les possibles modificacions pre-planificades i mantenir la transparència durant tot l’estudi.

L’article també explora dos enfocaments emergents en el disseny d’assajos clínics : els assajos paraigües,  on els pacients amb un mateix tipus de càncer s’assignen a diferents branques de tractament dirigit contra les seves mutacions;  i els assajos cistella, on pacients amb diversos tipus tumorals que comparteixen una alteració molecular són tractats amb el mateix fàrmac dirigit contra l’aberració genètica comuna.

Aquests estudis permeten la participació de més pacients, l’avaluació de l’eficàcia dels tractaments més ràpidament, proporcionen noves oportunitats a pacients amb mutacions poc comunes, faciliten la identificació de biomarcadors i estableixen forts lligams entre sectors rellevants a l’oncologia, incloent investigadors clínics, la indústria i les agències reguladores.

Alguns assajos paraigües, com l’estudi MOSCATO, remarcat en aquesta revisió, han trobat limitacions per accedir a teràpies més òptimes per tractar les mutacions conductores identificades. Les col·laboracions contínues i properes amb la indústria farmacèutica ha permès l’accés a noves medecines (per exemple als estudis I-SPY i NCI-MATCH) i l’acceleració de la recerca clínica i el desenvolupament de fàrmacs.

Sobre els assajos cistella, els autors destaquen que estudis recents han permès l’aprovació simultània en adults i infants del pembrolizumab i larotrectinib pel tractament de tumors amb determinades alteracions genòmiques específiques. Cal destacar que el disseny clínic tradicional hauria endarrerit les autoritzacions de comercialització per a tots dos grups de pacients i hauria necessitat un estudi independent per adults i un de pediàtric.

Els reptes actuals del disseny en cistella rauen en si la mutació té el mateix impacte en tots els òrgans o si es podrà discernir el valor predictiu o pronòstic del biomarcador en absència de grup control. Una altra dificultat és evitar falsos negatius en tipus de tumor poc comuns. En aquest aspecte, s’espera que les col·laboracions entre diferents centres permetin expandir la mida mostral, incrementin la representació de malalties minoritàries i millorin significativament el disseny en cistella.

Com a exemple d’estudis cistella col·laboratius de la UE que adopten un disseny multi-modular, l’estudi de dues parts Basket-of-Baskets (BoB), encapçalat per investigadors clínics del VHIO del Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs i de la Unitat d’Investigació de Teràpia Molecular del Càncer (UITM)-“la Caixa”, i co-liderat en col·laboració amb altres membres del Cancer Core Europe (CCE), avaluarà l’activitat anti-tumoral de teràpies emparellades a alteracions genòmiques en petites poblacions de pacients. Els pacients, seleccionats a nivell molecular per un disseny innovador, es distribuiran pels diferents centres escollits i es tractaran amb la corresponent teràpia.

Es preveu que BoB marqui un gran progrés en traduir els descobriments científics en beneficis reals per als pacients, avançant la logística dels assajos clínics orientats segons el genoma i implementant la seva estratègia científica innovadora.

Comentant al Departament de Comunicació del VHIO, Josep Tabernero, Director del VHIO i autor de l’article conclou, “la recerca clínica està evolucionant constantment juntament amb els coneixements generats per les “òmiques” en relació a la progressió tumoral. Els assajos Paraigües i Cistella estan duent a terme l’essència de la medicina de precisió en oncologia. Tanmateix, només a través de col·laboracions internacionals continuades aconseguirem, de manera real i ràpida, la nostra ambició col·lectiva de millorar significativament els resultats per a un major nombre de pacients.

###

Referència:

*Elena Garralda, Rodrigo Dienstmann, Alex Piris, Irene Braña, Jordi Rodon, Josep Tabernero.New clinical trial designs in the era of Precision Medicine. Molec Oncol, 2019. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12465