• Investigadors del Vall dHebron Institut dOncologia (VHIO), juntament amb altres professionals del Campus Vall dHebron, aconsegueix demostrar per primera vegada com els bacteris del microbioma viatgen amb les cèllules tumorals quan es produeixen les metàstasis i colonitzen també el teixit metastàtic. Amb això contribueix de manera crítica en aquest estudi liderat pel Dana-Farber Cancer Institute.
  • Aquest estudi analitza el paper del Fusobacterium endogen i la seva microbiota associada al càncer colorectal.
  • Lestudi apunta a la idea que el tractament antibiòtic selectiu podria acompanyar el tractament daquests tumors.

Barcelona, 24 de novembre de 2017.-. Des de fa un temps, el potent paper que té el microbioma humà en el desenvolupament de determinades malalties ha començat a ser en el focus de tots els experts. En el càncer, especialment el càncer colorectal, ja hi ha estudis que subratllen el vincle entre la microbiota intestinal i el càncer colorectal. Investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), juntament amb altres professionals del Campus Vall d’Hebron, han participat en un estudi multicèntric publicat avui a la revista Science i liderat des del Dana-Farber Cancer Institute, que demostra que la colonització dels càncers colorectals humans amb Fusobacterium i altres espècies del microbioma associat es manté en les metàstasis d’aquest tumor al fetge –lloc de propagació metastàtica més freqüent–, fet que demostra que els bacteris del microbioma viatgen amb les cèl·lules tumorals quan es produeixen les metàstasis i que colonitzen també el teixit metastàtic.

“Aquestes observacions suggereixen que aquests bacteris, més enllà de companys de viatge, poden ser impulsors d’aquestes metàstasis i que intervenir sobre aquests bacteris amb tractament antimicrobià selectiu podria ser una estratègia a tenir en compte com a complement al tractament per als pacients amb càncer colorectal associat a Fusobacterium”, afirma el Dr. Paolo Nuciforo, investigador principal del Grup d’Oncologia Molecular del VHIO.

Aquest grup del VHIO, en estreta col·laboració amb el Servei d’Oncologia Mèdica i Anatomia Patològica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron (HUVH), dirigit pel Dr. Josep Tabernero i el Dr. Santiago Ramon y Cajal, respectivament, ha estat l’únic participant espanyol i europeu en aquest estudi i ha establert una estreta col·laboració amb els cinc centres nord-americans integrants del treball. Aquest grup del VHIO, liderat pel Dr. Nuciforo, hi ha tingut un paper crític perquè ha desenvolupat una nova tècnica que ha permès establir la localització exacta d’aquests bacteris i no només detectar-ne la presència, un dels grans reptes en l’estudi del microbioma.

Sobre el microbioma i el seu paper en el càncer: bacteris impulsors o passatgers?

Gràcies a l’avanç de noves tecnologies genòmiques de detecció microbiana, s’ha descobert que un nombre creixent de microorganismes –prèviament passats per alt– tenen un paper important en les malalties humanes. A dia d’avui ja se sap que hi ha microbiota associada al càncer i que influeix en el desenvolupament i la progressió d’aquest, especialment en el cas del càncer colorectal. Diversos estudis han demostrat que els tumors de còlon i els adenomes humans tenen una alta presència de Fusobacterium nucleatum, un patogen emergent, anaerobi i gramnegatiu, característic de la cavitat oral, que és absent o detectat amb poca freqüència en altres parts del cos en condicions normals. No obstant això, en una situació de malaltia, Fusobacterium nucleatum és una de les espècies bacterianes que amb més freqüència es troba fora de la cavitat oral, i recentment s’ha relacionat aquest bacteri amb el càncer colorectal i se l’ha trobat infiltrant els teixits d’aquests tumors.

L’augment dels nivells tumorals de Fusobacterium nucleatum s’ha correlacionat amb una menor infiltració de cèl·lules T, amb estadi avançat de la malaltia, amb una pitjor supervivència del pacient i amb característiques clíniques i moleculars com ara la localització anatòmica del costat dret, la mutació BRAF i la hipermutació amb inestabilitat de microsatèl·lits. La pregunta que sorgeix és: Fusobacterium nucleatum és un passatger, o un impulsor de la tumorigènesi colorectal? En aquest estudi, quan aquest bacteri s’ha estudiat en models experimentals, es creu que pot tenir un paper desencadenant de tumors.

VHIO aporta una nova tècnica per a un estudi transatlàntic de complex disseny

Una de les grans limitacions de l’estudi dels bilions de microorganismes que componen la microbiota és la dificultat per al cultiu de moltes d’elles, i per tant és necessari per a l’estudi recórrer a tècniques genòmiques que n’estableixen la presència a partir de la detecció de l’ADN o l’ARN. En aquest estudi, explica Paolo Nuciforo “investiguem el paper del Fusobacterium endogen i la microbiota associada a càncers de còlon humans nadius. Per a això utilitzem cinc cohorts diferents i independents de mostres de tumors colorectals derivats de pacients per a la detecció de Fusobacterium i el microbioma a partir de l’ARN i/o l’ADN. “És gràcies a aquesta col·laboració entre VHIO-HUVH que aquest estudi ha aconseguit establir per primera vegada la presència i persistència de Fusobacterium en les cèl·lules tumorals metastàtiques en el teixit hepàtic”, observa el Dr. Santiago Ramon y Cajal. El grup d’investigadors del VHIO-HUVH establerts al Vall d’Hebron Barcelona Campus Hospitalari, que pertanyen també a la xarxa CIBERONC i entre els quals hi ha professors de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB), estableixen potents sinergies que permeten desenvolupar un paper crític en estudis d’aquestes característiques, i en aquest cas la col·laboració ha permès aportar gran part de les mostres de l’estudi, a més de dades de seguiment i recaigudes dels tumors.

Els descobriments de l’estudi destaquen que el microbioma dominant és molt similar en els tumors primaris i en les metàstasis hepàtiques aparellades, fet pel qual cobra força la hipòtesi que el Fusobacterium viatja amb les cèl·lules tumorals primàries a altres localitzacions distants com a part de la colonització del teixit metastàtic i es manté estable més enllà del tumor primari. “En l’estudi vam demostrar que la colonització dels càncers colorectals humans amb Fusobacterium i el microbioma associat, incloses les espècies de Bacteroides, Selenomonas i Prevotella, es manté en metàstasis distals, fet que demostra l’estabilitat del microbioma entre els tumors primaris metastàtics aparellats” , prossegueix el Dr. Nuciforo. A més, s’han pogut aïllar i realitzar cultius de Fusobacterium en més del 70% dels tumors primaris, i sempre que ha estat tècnicament possible, de les metàstasis hepàtiques aparellades.

Fusobacterium pot existir en forma no invasiva (com a part del biofilm de bacteris presents a l’interior del còlon que componen la microbiota) i invasiva (dins del tumor). Segons el Dr. Nuciforo: “una qüestió important en aquest estudi va ser determinar la localització exacta de Fusobacterium en tumors primaris i metàstasis hepàtiques i demostrar-ne l’associació amb les cèl·lules tumorals”. Paolo Nuciforo prossegueix: “per a determinar la distribució espacial de Fusobacterium en el càncer colorectal humà, vam desenvolupar un assaig d’hibridació in situ per a detectar específicament les molècules d’ARNm del bacteri en el context tissular, i amb això vam poder demostrar per primera vegada que Fusobacterium nucleatum és present en les cèl·lules tumorals metastàtiques del teixit hepàtic”.

Antibiòtics com a part de l’estratègia terapèutica

Conèixer la distribució espacial de Fusobacterium dins el teixit pot representar una eina diagnòstica important, ja que això determina la capacitat invasiva del Fusobacterium, fet que és important per a identificar aquells tumors que poden beneficiar-se dels tractaments amb antibiòtics.

A més de tots els descobriments realitzats, aquest estudi va un pas més enllà i s’ha provat l’impacte del tractament amb antibiòtics selectius sobre el creixement de xenoempelts de càncer de còlon derivats de pacients en models experimentals PDX, el que es coneix com ratolins avatar. “El tractament dels models experimentals PDX amb metronidazol, un antibiòtic selectiu contra Fusobacterium, va donar com a resultat una disminució significativa en el creixement tumoral, fet que ens dona arguments per a apuntar a la modulació del microbioma en el tractament del càncer colorectal associat al Fusobacterium” , afirma el Dr. Nuciforo.

Caldria abordar, sens dubte, l’impacte dels antibiòtics d’ampli espectre sobre la microbiota intestinal sana, així com si els règims de quimioteràpia convencionals tindran algun impacte en el microbioma o si aquest modularà la resposta a aquestes teràpies. “Els nostres resultats donen suport a un paper causal del Fusobacterium nucleatum en CRC i proporcionen una base sòlida per a buscar nous enfocaments terapèutics dirigits contra aquest bacteri i altres components clau del microbioma del càncer com a part d’una estratègia terapèutica de suport al tractament d’aquest tumor”, conclou Josep Tabernero, director de VHIO i coautor de l’estudi.
###