• Un treball de Leticia de Mattos-Arruda destaca que una anàlisi de la genòmica del càncer i del microambient immune tumoral pot fer avançar la nostra comprensió de com predir la progressió del càncer de mama metastàtic i optimar les opcions terapèutiques
  • Jordi Rodón va ser l’encarregat de presentar les dades del projecte WINTHER, amb el qual es buscava personalitzar el tractament antitumoral d’acord amb alteracions genètiques i transcriptòmiques

 

Gràcies als avenços científics, actualment el càncer de mama té cura en un 80% dels casos. Però en el 20% restant apareixeran metàstasis, i per a aquests casos no hi ha un tractament curatiu. L’alta complexitat d’aquestes metàstasis, de les quals encara desconeixem molts factors, n’és la principal dificultat. S’han fet molts estudis per entendre com funcionen els tumors primaris de mama, però pocs s’havien atrevit amb la malaltia en estat metastàtic ni s’havia integrat la genòmica –les alteracions de l’ADN que es produeixen en el tumor i les seves metàstasis– amb el microambient immune tumoral –les cèl·lules no malignes, incloses les immunes– en el càncer de mama metastàtic.

Fins ara, que un ambiciós treball desenvolupat per investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i del Cancer Research UK Cambridge Institute (Cambridge, Regne Unit) ha tractat d’aprofundir-hi i desentranyar part d’aquesta complexitat, la primera autora del qual és la Dra. Leticia de Mattos-Arruda, investigadora principal del Grup de Genètica Aplicada de Càncer Metastàtic del VHIO.

En aquesta investigació s’ha realitzat una gran quantitat d’anàlisis per aclarir en part les relacions entre la genòmica dels tumors i la resposta que generen del sistema immunològic. És un estudi que obre noves vies per desenvolupar en un futur teràpies i tractaments més individualitzats i eficaços. La importància d’aquest treball es deriva del fet que l’American Society of Clinical Oncology (ASCO) el va escollir entre molts per a una presentació oral a la sessió Breast Cancer Immunotherapy: Can We Crack the Code?, el dilluns 4 de juny, en el marc del seu congrés anual.

Per dur a terme aquest estudi –fruit d’una estreta col·laboració translacional entre diferents grups del VHIO i l’Hospital Universitari Vall d’Hebron (HUVH), ambdós integrats al Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, i el Cancer Research UK Cambridge Institute (Cambridge, Regne Unit)– es va comptar amb l’autorització de les famílies de deu pacients que havien mort amb càncer de mama metastàtic, a les quals es van realitzar autòpsies exhaustives, en les quals es van identificar un total de 185 metàstasis. També es van recollir els tumors primaris i tots els líquids que banyen els òrgans, a fi de recollir informació també sobre els fragments d’ADN de les cèl·lules tumorals circulants.

Paisatges genòmics en càncers resistents

Una de les conclusions que se n’han pogut extreure és que, quan es va avaluar cada pacient, els seus paisatges genòmics van revelar que quasi totes les alteracions genòmiques es comparteixen entre totes o un subconjunt important de les metàstasis de cada pacient, mentre que les mutacions privades –que només es troben en una única metàstasi per pacient– són poc comunes. Això significa que els paisatges genòmics de les metàstasis són relativament més estables.

Tot i així, les metàstasis presenten més mutacions que els tumors primaris. «Les metàstasis van sumant mutacions a mesura que evolucionen en el temps, i això és important per conèixer-ne els patrons de comportament i l’aparició de resistències a fàrmacs», explicà la Dra. Leticia de Mattos-Arruda.

El treball també ha aconseguit reconstruir els arbres filogenètics de totes les metàstasis estudiades, i mostrar com són els patrons de disseminació de la malaltia. «Hem vist que, en la majoria de pacients, les metàstasis s’agrupen en pocs subgrups filogenètics, cada un amb un origen genètic determinat i, en alguns casos, sembla que assenyala el camí cap a mecanismes de resistència tumoral específics del subgrup. Aquestes troballes tenen implicacions molt importants per al tractament clínic de les resistències», va afegir la Dra. Leticia de Mattos-Arruda.

També s’han estudiat les signatures mutacionals –les marques que deixen les mutacions– de cada metàstasi, una cosa que fins ara encara no s’havia fet mai, només en treballs amb tumors primaris. S’ha vist que les signatures mutacionals que s’havien donat en els tumors de mama primaris posteriorment també estan presents en les metàstasis, i que aquestes alhora desenvolupen noves signatures. «Això és  molt nou, i creiem que pot servir per mapar el punt d’origen i l’evolució del càncer, i desenvolupar biomarcadors que permetin fer el seguiment de la malaltia».

Indagant en el funcionament del sistema immune

Els tumors són comunitats cel·lulars, on, juntament amb les cèl·lules tumorals, hi ha proporcions variables de cèl·lules no malignes que componen el que es coneix com a «microambient», incloent-hi els infiltrats de cèl·lules immunes. Els investigadors han analitzat aquest microambient immune des de diversos angles.

S’ha observat la coexistència de diversos microambients tumorals immunes dins del mateix individu estudiats, a través d’anàlisis d’expressió de signatures genètiques de les metàstasis. És a dir, els microambients no són uniformes en metàstasis individuals dins d’un mateix pacient, però pot ser més homogeni dins un subgrup filogenètic, o pot ser diferent entre diverses metàstasis que pertanyen a un únic òrgan.

Les cèl·lules tumorals tenen mutacions que generen proteïnes anòmales o neoantígens. El sistema immune té la capacitat de reconèixer i atacar les cèl·lules que tinguin fragments d’aquestes proteïnes, de la mateixa manera que perceben els virus. Amb el treball que es presenta ara a l’ASCO, s’ha fet un gran esforç per predir computacionalment la foto de família dels neoantígens sobre la base de les mutacions trobades en les metàstasis de cada pacient. «La importància de poder determinar aquests neoantígens, i que al seu torn es trobin presents en totes o en un subconjunt important de metàstasis de cada pacient, reflectint el paisatge genòmic, és que ens permetran en un futur poder desenvolupar nous tractaments immunoterapèutics, com vacunes, o personalitzar les teràpies existents», explicà la Dra. Leticia de Mattos-Arruda.

Per això és important una altra part d’aquest treball d’investigació, que ha estat seqüenciar el receptor de les cèl·lules T en cada metàstasi, la qual cosa també és nova. Gràcies a aquesta seqüenciació i anàlisi computacional, s’ha pogut inferir com el sistema immune reconeix aquests neoantígens com a cossos estranys. Quan es repeteixen en les diferents metàstasis, la resposta també es repeteix. «Hem fet arbres filogenètics de les metàstasis i dels receptors de cèl·lules T i hem vist que s’assemblen molt. Aquesta correlació entre les metàstasis i la part immunològica no és cap casualitat, i estan correlacionades, la qual cosa obre la porta a noves implicacions terapèutiques per provocar una resposta immune antitumoral eficaç en totes les metàstasis d’un determinat pacient», va afegir la Dra. Leticia de Mattos-Arruda.

Tot i així, el treball de la Dra. Leticia de Mattos-Arruda no serà l’únic que es presenti al congrés anual de l’ASCO, centrant-se a entendre com funcionen els tumors per poder dur a terme tractaments més personalitzats.

 

WINTHER: genòmica i expressió gènica al servei del tractament personalitzat contra el càncer

Fins ara, la medicina de precisió ha posat el focus en les mutacions genètiques. En base a aquestes mutacions es decideixen els tractaments que es creu que poden oferir més bon resultat al pacient. Malgrat això, no totes les persones tenen alteracions genòmiques tractables i en aquests casos la forma en què s’expressen els gens pot resultar determinant en aquesta selecció de tractaments. Sota aquesta premissa, el consorci WIN Internacional, del qual forma part el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), va posar en marxa un projecte molt ambiciós: WINTHER.

WINTHER (WINTHERapeutics: development of a systems biology method to predict efficacy of cancer drugs to optimize individualized therapeutic decision and improve clinical outcome for cancer patients) és un projecte finançat amb fons europeus, amb l’objectiu d’aconseguir personalitzar el tractament antitumoral i tractar un major nombre de pacients amb fàrmacs més específics per al seu tipus de càncer. Es tracta del primer estudi realitzat dins del consorci WIN, en el qual el VHIO ha estat, amb molta diferència, el centre que més pacients ha tractat i els resultats del qual van ser seleccionats per a una presentació oral a càrrec del Dr. Jordi Rodón.

Es tractava d’un assaig de medicina de precisió que ha utilitzat l’anàlisi genòmica i transcriptòmica, és a dir, com s’expressen els gens, en pacients amb neoplàsies malignes avançades. Per això, WINTHER es va encarregar de posar a punt un procediment pioner de biòpsia dual per comparar tumors amb teixit sa i determinar els fàrmacs més adequats per atacar gens específics. Als pacients reclutats se’ls comparava el teixit del tumor amb teixit normal des de dues vessants. «En totes les mostres es realitzava, d’una banda, una seqüenciació genòmica amb un panell conegut que utilitza entre 300-400 gens, per veure les alteracions genètiques que hi havia presents. D’altra banda, també es realitzava una anàlisi transcriptòmica per veure la forma en què s’expressaven els gens. Si el tractament es decidia d’acord amb els resultats genòmics, formaven part del que es va anomenar braç A de l’estudi. En canvi, si era d’acord amb l’expressió genètica, eren del braç B», va explicar el Dr. Jordi Rodón, investigador associat en el Grup de Desenvolupament Clínic Precoç de Fàrmacs del VHIO, i actualment també investigador associat a l’MD Anderson Cancer Center de Texas, als EUA. Al moment del desenvolupament d’aquest estudi i del tancament de dades, el Dr. Rodón dirigia la Unitat d’Investigació de Teràpia Molecular del Càncer – “la Caixa” del VHIO , ara a càrrec de la Dra. Elena Garralda.

Aquest projecte era molt ambiciós per la manca d’antecedents en un projecte d’aquestes característiques i per la seva dificultat tècnica. Diferents grups del VHIO han treballat en l’optimització de les mostres per a l’anàlisi, i la seva contribució al projecte ha estat molt destacada. Amb aquest projecte s’ha aconseguit incrementar el nombre de pacients que es podran beneficiar de tractaments personalitzats tenint en compte el seu ADN i altres factors biològics i “ha estat possible determinar que els pacients que van aconseguir un tractament personalitzat a les seves alteracions es van associar amb una supervivència lliure de progressió i una supervivència general més llargues que amb tractaments anteriors”, va concloure el Dr. Rodón.

###