• El congrés anual de l’ASCO és una de les cites més importants de la recerca oncològica mundial, i com és habitual el VHIO va comptar amb una àmplia i destacada presència
  • La precisió en la definició dels subtipus tumorals i la immunoteràpia claus en el tractament del càncer
  • Nous fàrmacs i tractaments per al càncer de bufeta, de pulmó, de mama i melanoma van ser presentats al congrés

 

Cada vegada més els càncers no es defineixen per l’origen del tumor, sinó per la seva genètica i característiques moleculars. El fet de definir amb més precisió els diferents subtipus moleculars és clau a l’hora de prendre decisions més adequades en el tractament. En això resulten fonamentals els estudis coneguts com basket o cistella, una de les formes més noves de fer avançar la medicina de precisió. El criteri d’inclusió és la presència d’una alteració genètica per a la qual hi ha un fàrmac, independentment del tipus de tumor que tenen. Un cop dins l’assaig, els pacients es distribueixen per a la seva anàlisi en “cistelles”, ara sí, ja determinades pel teixit o l’òrgan d’origen.

El Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) és un dels pioners en aquests nous estudis, que permeten una millor definició molecular de la malaltia. És per aquest motiu que el Dr. Josep Tabernero, director del VHIO i cap de Servei d’Oncologia Mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, tots dos integrats al Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus, ha estat  l’encarregat d’exposar com aquests estudis han tingut un paper crític a l’hora de definir nous subtipus moleculars en el càncer colorectal en una education session el dimarts 5 de juny en el marc del congrés anual de l’American Society of Clinical Oncology (ASCO), que es va celebrar a Chicago.

“El càncer colorectal té una heterogeneïtat molecular clínicament rellevant. Els esdeveniments genòmics adquirits durant el desenvolupament d’un tumor defineixen com es comportarà després la progressió de la malaltia. Aquí rau la importància d’una subclassificació precisa que permeti adequar els tractaments a cada pacient”, va explicar el Dr. Josep Tabernero, que també lidera el Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins. Així, per exemple, les mutacions KRAS i NRAS defineixen poblacions resistents als anticossos monoclonals, les mutacions de BRAFV600E no responen bé a les teràpies estàndard, mentre que les amplificacions de HER2 confereixen una sensibilitat única a doble bloqueig de HER2.

Però aquestes no són les úniques alteracions que hi ha, i ja s’han descrit múltiples mutacions genètiques. “L’heterogeneïtat molecular del càncer colorectal és substancial. Els avenços en el coneixement dels perfils tumorals a través d’alteracions individuals i signatures genètiques estan aplanant el camí cap a noves teràpies compatibles”, va apuntar el Dr. Tabernero, que destacà els resultats positius que s’estan aconseguint en assaigs clínics de fase II en què les mutacions de BRAFV600E i les amplificacions de HER2 estan funcionant com a biomarcadors predictius de l’eficàcia de teràpies dirigides combinades.

Una de les dificultats amb què es troben els investigadors és que aquesta heterogeneïtat molecular és a més un procés dinàmic. En aquest context, el desenvolupament de la biòpsia líquida que permet analitzar l’ADN circulant tumoral (ctDNA) és una eina que resulta fonamental. “L’anàlisi d’aquest ctDNA és capaç de detectar alteracions genòmiques emergents en una gran proporció de pacients que progressen amb anticossos monoclonals o quimioteràpia. Això permet guiar noves estratègies de desenvolupament de nous fàrmacs i noves oportunitats per als pacients”.

El VHIO com a dinamitzador de nous tractaments contra el càncer: bufeta, mama, pulmó i melanoma

Però l’ASCO també ha estat la cita en què es van presentar les últimes novetats en el tractament dels diferents càncers. I el VHIO un cop més estarà ben representat a Chicago. El mateix Dr. Josep Tabernero es va encarregarar de presentar dissabte 2 de juny s l’ASCO en sessió de discussió de pòsters un estudi sobre la seguretat i eficàcia del fàrmac BMS-986.205, un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1) disponible per via oral, amb possibles activitats immunomoduladores i antineoplàsiques, en combinació amb nivolumab, un anticòs monoclonal anti-PD1, per a pacients amb càncer de bufeta avançat.

“El nivolumab ja havia demostrat respostes duradores i segures en aquests pacients. Però prolongar la seva supervivència requereix enfocaments addicionals per superar els mecanismes d’evasió tumoral”, explicà el Dr. Tabernero. En concret, el gen IDO1 permet que el tumor s’escapi a través de la producció de quinurenina, que estimula el desenvolupament de cèl·lules T reguladores i suprimeix la proliferació de les efectores. “La teràpia amb nivolumab pot fer que s’estimuli l’activitat de IDO1, la qual cosa ens feia pensar que combinar-lo amb un inhibidor d’aquest gen podria tenir efectes beneficiosos, com així ha estat”.

Una altra de les novetats a l’ASCO va ser la presentació de SYD985, un nou tàndem anticòs-fàrmac (ADC són les sigles en anglès) com a nova opció terapèutica que combina un anticòs monoclonal amb un fàrmac contra el càncer de mama metastàtic. Els resultats d’aquest estudi, liderat al Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) per la Dra. Cristina Saura, investigadora principal del Grup de Càncer de Mama del VHIO, es van presentar el dissabte 2 de juny al congrés en sessió de discussió de pòster i demostren que aquest fàrmac té una activitat molt prometedora en pacients amb càncer de mama metastàtics HER2-positiu sobretot, però també en HER2-negatiu.

L’estudi va arribar al grup clínic de càncer de mama del VHIO mitjançant l’expertise en el camp del càncer de mama HER2 positiu del Grup de Factors de Creixement dirigit per Joaquín Arribas. A partir d’una col·laboració preclínica amb Synthon, l’empresa que desenvolupa el fàrmac, es va obrir l’estudi a Vall d’Hebron i això s’ha traduït en un gran assaig en les fases precoces a la Unitat d’Investigació de Teràpia Molecular del Càncer (UITM) – “La Caixa” a través del Grup de Càncer de Mama, amb la qual cosa una vegada més es tracta d’un estudi exemplar de la investigació traslacional dels grups de recerca del VHIO, i amb l’avantatge de treballar conjuntament integrats a l’Hospital Universitari Vall d’Hebron.

Els ADC són uns fàrmacs compostos per un anticòs monoclonal lligat químicament a un medicament. L’anticòs monoclonal s’uneix a proteïnes específiques o receptors de certes cèl·lules, com les cèl·lules canceroses. El medicament lligat entra en aquestes cèl·lules i les destrueix sense danyar altres cèl·lules. SYD985 o vic-trastuzumab duocarmazina està dissenyat per dirigir-se específicament per unir-se als receptors de HER2 a la superfície de la cèl·lula.

En l’estudi hi van prendre part 99 pacients amb càncer de mama. De totes elles, 50 tenien un càncer de mama HER2 positiu i la majoria havien rebut 3 o més tractaments dirigits contra HER2 en escenaris de tumor localment avançat o metastàtic, incloent en el 80% dels pacients at-trastuzumab emtansina, un altre ADC. Els resultats preliminars van mostrar que SYD985 va tenir una taxa de resposta global del 33% i una supervivència lliure de progressió mitjana de 9,4 mesos. En el moment del tall de dades, 8 pacients (16%) van rebre SYD985 durant més d’un any i 5 pacients (10%) continuaven rebent tractament.

“L’eficàcia també s’ha demostrat en pacients molt pretractades amb càncer de mama metastàtic considerat HER2-, però amb presència a la superfície del receptor de HER2 (HER2+1 o +2), en càncer de mama receptor hormonal positiu i triple negatiu. Les taxes de resposta global en aquests casos van ser del 27 i 40%, respectivament”, va explicar la Dra. Saura. El perfil de seguretat va ser manejable i les reaccions adverses al fàrmac més freqüents van ser fatiga, toxicitat ocular i entre les més severes, neutropènia o baixada de defenses en un 6% dels casos tractats.

“En definitiva”, va concloure la Dra. Saura, “SYD985 mostra una eficàcia prometedora en pacients molt pretractades amb càncer de mama, tant en tumors HER2-positius com HER2-negatius amb o sense expressió de receptors hormonals. Actualment s’està duent a terme l’estudi de registre fase III (TULIP) en pacients amb càncer de mama HER2-positiu, i del qual s’està procedint ara al reclutament de pacients”.

La Dra. Enriqueta Felip, cap del programa de càncer de pulmó del VHIO va presentar a l’ASCO un estudi que ha demostrat l’eficàcia de Tepotinib en pacients amb càncer de pulmó no microcític avançat que presenten mutacions de MET. Entre un 3 i un 4% dels càncers de pulmó presenta aquest tipus de mutació, que els fa sensibles a la inhibició de c-Met.

Tepotinib (conegut també com MSC2156119J o EMD1214063) és un inhibidor del receptor de la tirosina quinasa c-Met que ha demostrat que causa la inhibició del creixement i regressió de tumors amb mutacions de c-Met, sobreexpressió de c-Met o secreció del factor de creixement d’hepatòcits dins dels models preclínics. “Els inhibidors selectius de c-Met tenen el potencial de ser efectius i ben tolerats en pacients amb NSCLC. Després d’aquest estudi que hem dut a terme hem pogut comprovar no només que el seu perfil de seguretat era conforme al que s’esperava d’acord amb estudis previs, sinó que té també una activitat prometedora en aquest grup de pacients amb aquesta alteració molecular”, explicà la Dra. Felip. Els resultats van ser presentats en sessió de discussió de pòster a l’ASCO a Chicago el diumenge 3 de juny.

Un altre nou fàrmac, els resultats d’estudi del qual es van presentar a l’ASCO, va ser el MP0250, un fàrmac biològic bi –específic que anul·la l’activitat dels lligands VGF-A i HGF al tumor i pertany a una classe nova de fàrmacs denominats DARPins. Els resultats de l’estudi clínic realitzat en la Unitat de Investigació de Terapia Molecular del Càncer (UITM) – “La Caixa” van ser presentats en sessió de discussió de pòster a la conferència anual de l’ASCO a Chicago el dilluns 4 de juny per la Dra. Analía Azaro.

Aquest nou compost es basa en les proteïnes dissenyades portadores de repeticions d’ankirines. MP0250 ha estat avaluat en un assaig clínic fase I de primera administració en éssers humans en pacients amb tot tipus de tumors avançats en el qual el VHIO i dos centres europeus més han participat. Es van observar signes d’activitat antitumoral i dos pacients van presentar resposta parcial de la seva malaltia. Els efectes secundaris observats van ser similars a altres antiangiogènics. El perfil d’exposició del fàrmac va ser l’esperat per a aquesta classe de compostos. Amb aquests reeixits resultats, MP0250 ha passat a la fase II en càncer de pulmó no cèl·lules petites i mieloma múltiple.

En un altre dels treballs que també van ser presentats dilluns dia 4 com a pòster a l’ASCO ha participat la Dra. Eva Muñoz-Couselo, del Grup de Càncer i Melanoma del VHIO, en col·laboració amb el Grup Espanyol de Melanoma. S’hi ha explorat l’ús combinat d’Ipilimumab, un anticòs monoclonal, i la radioteràpia del cervell completa per al tractament de les metàstasis cerebrals en els pacients de melanoma irresecable.

“Amb aquesta nova combinació hem demostrat que és factible i que no hi va haver problemes inesperats de seguretat. La supervivència mitjana dels pacients que van rebre aquesta combinació després d’un any de tractament és més alta que el que ofereixen els tractaments previs”, explicà la Dra. Eva Muñoz-Couselo. Aquest tractament seria indicat per a aquells pacients de melanoma amb metàstasis cerebrals que no són candidats a cirurgia o radiocirurgia i que fins ara no disposaven d’alternatives de tractament.

Avaluació de resposta a la immunoteràpia

La immunoteràpia és un dels tractaments més prometedors contra el càncer. No obstant això l’avaluació radiològica durant el tractament és complexa, ja que s’han descrit fenòmens coneguts com “pseudoprogressió”, en què hi ha un creixement inicial en les lesions a causa d’una inflamació del tumor per la immunoteràpia i posteriorment una reducció en continuar el tractament. Identificar de forma primerenca quins pacients poden presentar aquest fenomen, entre els que veritablement no presenten benefici amb aquestes teràpies, és clau per poder optimitzar els tractaments.

El Dr. Ignacio Matos, del Grup de Desenvolupament Precoç de Fàrmacs del VHIO, i dins un treball multidisciplinari entre múltiples grups de recerca del VHIO a través de la Unitat d’Investigació de Teràpia Molecular del Càncer (UITM) La Caixa, després d’analitzar més de 200 pacients tractats amb immunoteràpia ha intentat definir criteris per identificar pacients que no obtenen benefici d’aquest tractament. Aquest treball també es va presentar dilluns 4 a l’ASCO  “Hem estat capaços d’establir una definició que podria determinar quins pacients no presenten benefici amb immunoteràpia, que és intuïtiva i fàcil de fer servir en la pràctica clínica diària. És important destacar que es correlaciona amb una supervivència menor i podria representar una contraindicació clara per continuar amb immunoteràpia després de la progressió a aquesta, de manera que en aquests casos es recomanaria canviar l’estratègia terapèutica. És important continuar aquesta línia d’investigació per confirmar els resultats”, va explicar el Dr. Matos.

 

###