La medicina de precisió en oncologia està evolucionant ràpidament i incrementant la seva presència a la pràctica clínica. L’ús de noves eines diagnòstiques i els tests genòmics revelen el perfil de mutacions de cada individu amb càncer i faciliten un tractament més precís i dirigit de la malaltia.

Els medicaments contra el càncer dirigits contra l’ADN i la seva reparació, com les salts de platí i els inhibidors de PARP respectivament, són efectius en pacients amb deficiències en els mecanismes de reparació de l’ADN. Els defectes més freqüents en aquest àmbit s’associen en càncer de mama i d’ovari a mutacions germinals als gens BRCA1/2.

Un Article d’Opinió d’un Líder (1) recent a la publicació d’accés lliure de la Societat Europea d’Oncologia Mèdica (ESMO), ESMO Open, firmat com a primera autora per Benedetta Pellegrino, receptora de la beca ESMO en Recerca Translacional al Grup de Teràpies Experimentals del VHIO dirigit per Violeta Serra –també coautora de l’article- discuteix el debat obert sobre si els tests genòmics ajuden en la presa de decisions clíniques.

Tot i que les mutacions en BRCA1/2 i la sensibilitat prèvia a platins prediuen robustament la resposta a inhibidors de PARP, s’està intentant identificar més pacients que podrien beneficiar-se també d’aquests medicaments. En aquest sentit, tal i com discuteixen Benedetta i els seus coautors del VHIO, Joaquin Mateo, Investigador Principal del Grup d’Investigació Translacional en Càncer de Pròstata, i Judith Balmaña, Investigadora Principal del Grup de Genètica del Càncer Hereditari, els tests funcionals que quantifiquin les deficiències dels tumors en la reparació de l’ADN o identifiquin altres mutacions a la via serien de gran utilitat. Els anomenats tests de deficiència de recombinació homòloga (HRD) reben el nom de la respectiva via de reparació de l’ADN que és deficient.

Els tumors amb HRD exhibeixen un patró de mutacions característic. Sovint s’hi detecten aberracions genòmiques grans, com poden ser grans insercions i delecions, conegudes com cicatrius genòmiques.

Parlant pel Departament de Comunicació del VHIO, Benedetta diu, “Existeixen dos utilitzats en assaigs clínics per detectar la presència d’HDR. En primer lloc, la qualificació de les cicatrius genòmiques i, en segon lloc, l’ús de panells de seqüenciació que detectin mutacions puntuals en gens involucrats en la reparació de l’ADN per recombinació homòloga.

La identificació d’un test HRD-positiu indica una alta probabilitat que el càncer d’ovari o mama sigui sensible a salts de platí i inhibidors de PARP. Una limitació important d’aquests tests és que l’anàlisi de les cicatrius genòmiques no té en compte l’evolució tumoral. S’ha demostrat que mutacions secundàries a BRCA1/2 reestableixen la recombinació homòloga i s’han associat a resistència a aquestes teràpies, però sense eliminar les cicatrius ja existents en el genoma. Com a conseqüència, aquests tumors serien identificats com a falsos positius en els tests genòmics d’HDR.

Per altra banda, assaigs que avaluïn la funcionalitat dels components de la recombinació homóloga (HR) discriminarien eficientment la maquinària HR proficient i deficient i indicarien, respectivament, tumors resistents i sensibles.

Així doncs, el debat obert a la clínica és si els tests genòmics realment ajuden a seleccionar els pacients que podrien beneficiar-se d’inhibidors de PARP, més enllà que tinguin mutacions en BRCA o hagin mostrat sensibilitat prèvia a salts de platí.

Existeixen evidències que, en pacients amb càncer d’ovari, les cicatrius genòmiques HRD correlacionen amb la magnitud de benefici a un tractament de manteniment amb inhibidors de PARP després d’una resposta a quimioteràpia basada en platins. En càncer de mama, també prediuen la resposta a agents contra l’ADN en neoadjuvància. No obstant, les cicatrius genòmiques HRD analitzades en tumors d’arxiu no correlacionen amb la resposta en malaltia d’estadi avançat, segurament com a conseqüència de l’evolució tumoral.

Biomarcadors funcionals que avaluïn l’activitat de les vies de reparació de l’ADN tenen més probabilitat de causar un impacte major en el diagnòstic i la predicció de la sensibilitat a inhibidors de PARP. Per exemple, el nostre grup ha demostrat amb anterioritat que la detecció de RAD51 sobre l’ADN és més sensible i específica en predir la resposta a inhibidors de PARP, en models preclínics i mostres de pacient, que els tests HRD (2,3)”, afegeix Violeta.

Tests HRD funcionals, inclòs l’assaig de RAD51, podrien senyalar noves oportunitats terapèutiques per a pacients amb defectes més enllà de les alteracions BRCA1/2. Així doncs, cal una validació prospectiva d’aquesta estratègia a la clínica i un estudi de la seva aplicabilitat a gran escala.”

###

Referències:

1) Pellegrino B, Mateo J, Serra V and Balmaña J, Controversies in Oncology: Are genomic tests quantifying homologous recombination repair deficiency (HRD) useful for treatment decision making? ESMO Open, 2019.

2) Castroviejo-Bermejo M, et al., A RAD51 assay feasible in routine tumor samples calls PARP inhibitor response beyond BRCA mutation. Marta Castroviejo‐Bermejo, et al. EMBO Mol. Med, 2018. 10, e9172.

3) Cruz C, et al., RAD51 foci as a functional biomarker of homologous recombination repair and PARP inhibitor resistance in germline BRCA-mutated breast cancer. Annals of Oncology, 2018 29: 5, p.1203–1210.