Els tumors de l’estroma gastrointestinals (GIST) són el tipus de sarcoma humà més comú. Una neoplàsia mesenquimal maligna que emergeix del sistema digestiu. Al voltant del 90% d’ells present mutacions activadores als receptors KIT i PDGFRA i “addicció oncogènica” a la subseqüent senyalització intracel·lular que condueix a la proliferació de la cèl·lula.

El mesilat d’imatinib és el tractament de primera línia per aquest tipus tumoral i és actiu contra mutacions primàries a KIT i PDGFRA. La majoria de pacients responen a aquesta teràpia durant 20-24 mesos, fins que finalment la malaltia progressa. Fins el 90% d’aquests tumors estan formats per diversos subclons resistents a imatinib amb diferents mutacions secundaries a KIT, principalment agrupades en dues regions del domini quinasa: el lloc d’unió a l’ATP i el loop o llaç d’activació.

Tot i que disposem de múltiples inhibidors de KIT, només sunitinib i regorafenib s’han aprovat com a segona i tercera línia de tractament, respectivament. El temps mitjà a la progressió és de 4-6 mesos per ambdós fàrmacs i la toxicitat és major en comparació amb imatinib.

Publicat recentment al British Journal of Cancer* i firmat com a primer autor pel Dr. César Serrano, oncòleg i investigador clínic del Grup del Programa de Tumors Genitourinaris, del SNC i Sarcoma del VHIO dirigit pel Dr. Joan Carles, el present estudi exposa una nova combinació terapèutica alternant ràpidament i seqüencialment sunitinib i regorafenib front GIST resistent a imatinib.

Co-liderats pel Dr. Jonathan A. Fletcher del Dana-Farber Cancer Institute (Boston, USA), els investigadors ensenyen que els inhibidors de KIT, ja siguin aprovats o en assajos clínics, són actius contra perfils específics de mutacions secundàries a KIT. Tot i així, la resistència a aquestes teràpies es dona i es deu al ressorgiment de subpoblacions resistents.

En declaracions al Departament de Comunicació del VHIO, el Dr. César Serrano diu, “Aquesta és la primera prova de l’activitat farmacològica específica de la monoteràpia amb molècules petites inhibidores de KIT de molècula i cert ventall de mutacions secundàries a KIT. Tanmateix, aquestes mutacions secundàries segueixen conduint la progressió tumoral en GIST resistents a imatinib i, per tant, l’estratègia terapèutica basada en KIT segueix sent important en aquest escenari particular.

L’equip revela que un pacient tractat amb regorafenib va desenvolupar dues lesions diferents resistents a l’inhibidor amb mutacions secundàries al lloc d’unió de l’ATP a KIT, mentre que un altre pacient que va tenir una resposta completa albergava una mutació en el loop d’activació de KIT. D’altra banda, un xenoimplant derivat d’un pacient amb GIST resistent a imatinib amb una mutació secundària a la butxaca d’unió del ATP a KIT respon a sunitinib, però no a regorafenib, suggerint que aquests dos inhibidors de KIT són complementaris en el tractament de GIST resistent a imatinib i que podrien ser explotats en combinació a la clínica.

No obstant, aquests dos fàrmacs tenen efectes secundaris solapats que podrien exacerbar-se en combinació. El Dr. Serrano i els seus col·laboradors mostren que alternar ràpidament aquests inhibidors evita les interaccions farmacològiques, manté la pressió terapèutica sobre el tumor heterogeni, i minimitza la selecció i ressorgiment de subclons resistents.

Aquest estudi demostra que l’alternació de sunitinib i regorafenib bloqueja més eficaçment el creixement de subclons resistents a imatinib in vitro. Com que tots dos medicaments han sigut aprovats pel tractament d’aquest tipus tumoral, estem duent a terme un assaig clínic de fase I alternant 3 dies de sunitinib seguits per 4 de regorafenib, els resultats del qual esperem comunicar aviat. La ràpida rotació dels fàrmacs permet sobrepassar l’heterogenïtat com a mecanisme de resistència, mentre que es minimitzen els efectes adversos que trobaríem amb la combinació simultània d’aquests tractaments contra el càncer,” conclou César.

La resistència a les teràpies oncològiques és un dels majors reptes a solucionar i agrup l’esforç col·lectiu per a curar el càncer. La identificació de noves teràpies més efectives emparellades amb les especificitats de cada pacient -com a monoteràpia o en combinació- és clau per a millorar el desenllaç dels malalts de càncer.

Aquest estudi s’ha pogut finançar principalment gràcies a un premi ASCO per a joves investigadors, un premi translacional de la Societat Espanyola d’Oncologia Mèdica (SEOM) i per la Fundació FERO.

###

*Serrano C, Mariño-Enríquez A, Tao DL, Ketzer J, Eilers G, Zhu M, Yu C, Mannan AM, Rubin BP, Demetri GD, Raut CP, Presnell A, McKinley A, Heinrich MC, Czaplinski JT, Sicinska E, Bauer S, George S, Fletcher JA. Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours. Br J Cancer. 2019 Feb 22. doi: 10.1038/s41416-019-0389-6.