En els últims anys, la recerca mèdica està permetent entendre millor els diferents subtipus que existeixen dins el càncer. Aquest fet resulta de gran importància a l’hora de seleccionar els tractaments més adequats i eficaços en cada cas. Una d’aquestes subpoblacions és la de tumors amb deficiències en la reparació de l’ADN mitjançant recombinació homòloga (HRR), que inclou els càncers de mama amb mutacions germinals als gens BRCA1/2 (tumors BRCA). En aquests últims s’ha comprovat que els inhibidors de l’enzim PARP (PARPi), involucrat en altres vies de reparació de l’ADN, són eficaços en aquesta població.

Ara, un treball de recerca publicat a la revista EMBO Molecular Medicine i realitzat per Marta Castroviejo-Bermejo, estudiant de doctorat en el Grup de Terapèutica Experimental del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que dirigeix ​​la Dra. Violeta Serra, i en el qual també ha participat la Dra. Judith Balmaña, del Grup d’Alt Risc i Prevenció del Càncer del VHIO, ha servit per confirmar la utilitat d’un assaig de detecció de la proteïna RAD51 per determinar quins pacients poden beneficiar-se de la teràpia amb inhibidors de PARP més enllà de la població BRCA.

Aquesta recerca continua en la línia del treball realitzat al VHIO per investigar mecanismes de resistència dels PARPi. Amb anterioritat, la Dra. Cristina Cruz, prèviament oncòloga translacional del VHIO, ja havia demostrat l’eficàcia de RAD51 com a biomarcador per detectar aquestes resistències en pacients amb tumors BRCA. Ara la recerca de Marta Castroviejo-Bermejo hi ha aprofundit i demostrat com altres tumors sense mutacions als gens BRCA1/2 poden beneficiar-se del tractament amb PARPi, ja que són deficients en HRR per altres mecanismes.

“Això permetrà ampliar el tractament amb PARPi a altres pacients i no només als que pateixen un càncer de mama amb mutacions BRCA. El biomarcador RAD51 ha demostrat una gran robustesa per seleccionar tumors sensibles a aquesta teràpia en dos sentits: primer, en el treball previ de la Dra. Cruz es va demostrar la seva utilitat per identificar pacients resistents dins de població BRCA; i segon, amb aquest nou treball, el biomarcador demostra el seu possible ús per ampliar els horitzons de la teràpia amb PARPi a altres poblacions”, va explicar Marta Castroviejo-Bermejo. “També cal destacar que aquest biomarcador funciona en mostres diagnòstiques de pacients i es tracta d’una tècnica senzilla, fet que fa que sigui de fàcil implementació en la pràctica clínica”.

Descartant altres mecanismes

En aquest treball de recerca es va avaluar l’activitat del PARPi olaparib a PDXs (models de xenoimplants de tumors derivats de pacients) procedents de pacients amb càncer de mama sense mutació BRCA. En aquests models es van identificar mecanismes de sensibilitat a la teràpia que inclouen silenciament epigenètic de BRCA1 i mutacions en altres gens relacionats amb la reparació de l’ADN. A més, es va demostrar l’assaig per immunofluorescència de detecció de focus nuclears de la proteïna RAD51 com a biomarcador de resposta a PARPi.

 Aquest treball va analitzar diversos esdeveniments relacionats amb HRR i la seva capacitat com a biomarcador. Així, a més d’analitzar la formació de focus RAD51 també es van tenir en compte alteracions en altres gens relacionats amb HRR, la metilació del promotor BRCA1, la seva expressió i la capacitat de formació de focus nuclears de BRCA1. Va ser el biomarcador RAD51 el que va mostrar una capacitat discriminativa més elevada per predir la resposta als PARPi amb una gran especificitat i sensibilitat. L’assaig de RAD51 es va validar en una sèrie independent de PDXs, i va demostrar la seva robustesa i va millorar els resultats obtinguts mitjançant el test genòmic HRD. Finalment, es va comprovar la funcionalitat del test en mostres clíniques de rutina. “En una petita cohort de mostres de tumors procedents de pacients amb síndrome de càncer de mama i ovari hereditari, incloent-hi càncers amb mutació a PALB2, l’assaig va demostrar la seva utilitat clínica en mostres de rutina i va classificar com a deficients en HRR diversos tumors, entre els quals, tots els relacionats amb mutacions a PALB2”, va apuntar també Marta Castroviejo-Bermejo.

Malgrat l’èxit de la monoteràpia amb PARPi en càncer de mama amb mutacions BRCA, encara hi ha la necessitat clínica d’un biomarcador apropiat de resposta als inhibidors de PARP que permeti fer una selecció millor de pacients i expandir el seu ús a altres poblacions deficients en HRR més enllà de les neoplàsies malignes relacionades amb mutacions a BRCA1/2. “En aquest sentit, RAD51 s’està mostrant com un biomarcador robust i clínicament factible de la funcionalitat d’HRR i la seva correlació amb la resposta al tractament. Així i tot, té algunes limitacions, per la qual cosa és necessari continuar fent recerca. Es necessita treball addicional en mostres de pacients per definir la sensibilitat i l’especificitat de l’assaig RAD51 com a biomarcador a la clínica i conduir a una selecció de pacients millor per al tractament amb inhibidors de PARP”, va assenyalar la Dra. Violeta Serra.

Aquest treball compta amb el suport de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC) i és fruit d’una investigació totalment translacional i col·laborativa, conformada per un equip multidisciplinari.

###