Ante el esfuerzo colectivo para vencer pronto el cáncer, la diversidad tumoral representa uno de los mayores retos para atacar eficientemente las particularidades individuales de cada cáncer. No obstante, se ha progresado mucho en la definición de biomarcadores de respuesta a terapias contra el cáncer, hecho que ha permitido la aprobación de 10 nuevos medicamentos en los dos últimos años en ensayos no-aleatorios. De esta forma, los agentes anti-tumorales son cada vez más personalizados, gracias al impulso que colaboraciones internacionales están dando a la investigación clínica que permiten perfilar y atacar los rasgos moleculares característicos de cada tumor.

Además del gran abanico de herramientas diagnósticas novedosas, hay dos razones principales por las cuales y encontramos en la clínica el emparejamiento entre terapia anti-tumoral y las características específicas de cada paciente. En primer lugar, los consorcios de secuenciación genómica a gran escala y sus plataformas de análisis han revelado los genes conductores del cáncer. Y en segundo, el desarrollo de fármacos se ha centrado en identificar proteínas aberrantes que controlen el crecimiento tumoral y puedan ser controladas médicamente.

Aún así, la aplicabilidad de estos tratamientos personalizados contra el cáncer ha quedado confinada a esos pacientes que tengan la alteración correspondiente. Por lo tanto, la validación de la eficacia de las nuevas terapias anti-cáncer depende de estudios multi-céntricos que permitan aumentar el tamaño muestral y refinar los biomarcadores de respuesta.

Un artículo de acceso libre recientemente publicado en Molecular Oncology* firmado por Elena Garralda, Investigadora Principal de nuestro Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos y directora de nuestra Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-“La Caixa”; Rodrigo Dienstmann, Investigador Principal de nuestro Grupo de Oncolgy Data Science (ODysSey); Alex Piris, Jefe del Área de Coordinación Científica del VHIO; Irene Braña, Investigadora Clínica de Fase I en el Grupo de Elena; Jordi Rodón, MD Anderson Cancer Center, EEUU (e Investigador Asociado a la UITM); y como último autor, el Director del VHIO, Josep Tabernero, proporciona una revisión rigurosa y balanceada de las nuevas oportunidades y retos del innovador diseño de los ensayos clínicos en el contexto de la medicina de recisión en oncología.

El diseño de los ensayos clínicos está evolucionando de un modelo fijo, desde el estudio de la seguridad en fase 1 al de la eficacia en fase 2, a estrategias adaptativas que permitan modificar el protocolo para integrar el conocimiento adquirido durante el transcurso del ensayo. Esta metodología más flexible, ejemplificada en el estudio BATTLE-2 que se discute en la revisión, permite cambios en la distribución aleatoria de los pacientes en las diferentes ramas del esudio, por ejemplo, para evaluar mejor los biomarcadores más óptimos en base a los datos acumulados a “tiempo real”.

El nuevo diseño adaptativo de los ensayos clínicos permite modificar el protocolo del estudio con tal de integrar e introducir los hallazgos lo antes posible y acelerar el proceso de desarrollo del fármaco. De esta forma es más sencillo aplicar “en directo” los resultados y refinar de manera más precisa los criterios de elegibilidad, ajustar el tamaño muestral y la proporción de la aleatorización, así como considerar la adición de nuevos tratamientos,” observa la primera autora Elena Garralda.

A pesar de que las agencias reguladoras han aprobado la validez de esta nueva estrategia, el potencial riesgo de sesgar los resultados y aumentar la probabilidad de detectar falsos positivos son sus principales retos. La otra gran preocupación es que dichos estudios, al ser por definición más flexibles, pueden ser más complicados de explicar a los pacientes, una pieza clave para su desarrollo. Por lo tanto, es necesario esclarecer todas las posibles modificaciones pre-planificadas y mantener la transparencia durante todo el estudio.

El artículo también explora dos enfoques emergentes en el diseño de ensayos clínicos: los ensayos paraguas, donde los pacientes con un mimo tipo de cáncer se asignan a diferentes ramas de tratamiento dirigido contra sus mutaciones; y los ensayos canasta, donde los pacientes con diversos tipos tumorales que comparten una alteración molecular se tratan con el mismo fármaco dirigido contra la aberración genética comuna.

Estos estudios permiten la participación de más pacientes, la evaluación de la eficacia de los tratamientos más rápidamente, proporcionan nuevas oportunidades a pacientes con mutaciones poco comunes, facilitan la identificación de biomarcadores y establecen fuertes enlaces entre sectores relevantes en oncología, incluyendo investigadores clínicos, la industria y las agencias reguladoras.

Algunos ensayos paraguas, como el estudio MOSCATO, resaltado en esta revisión, se encontraron limitaciones para acceder a terapias más óptimas para el tratamiento de las mutaciones conductoras identificadas. Las colaboraciones continuadas y cercanas con la industria farmacéutica han permitido el acceso a nuevas medicinas (por ejemplo en los estudios I-SPY y NCI-MATCH) y la aceleración de la investigación clínica y el desarrollo de fármacos.

Sobre los ensayos canasta, los autores destacan que estudios recientes permitieron la aprobación simultánea en adultos y niños del pembrolizumab y larotrectinib para el tratamiento de tumores con determinadas alteraciones genómicas específicas. Cabe destacar que el diseño tradicional hubiera atrasado las autorizaciones de comercialización para ambos grupos de pacientes y hubiera requerido un estudio independiente para adultos y uno pediátrico.

Los retos actuales del diseño en canasta recaen en si la mutación tiene el mismo impacto en todos los órganos o si se podrá discernir el valor predictivo o pronóstico del biomarcador en ausencia de grupo control. Otra dificultad es evitar falsos negativos en tipos de tumor poco comunes. Respecto a ello, se espera que las colaboraciones entre diferentes centros permitan expandir el tamaño muestral, incrementen la representación de enfermedades minoritarias y mejoren significativamente el diseño en canasta.

Como ejemplo de estudios canasta colaborativos de la UE que adopten un diseño multi-modular, el estudio en dos partes Basket-of-Baskets (BoB), encabezado por investigadores clínicos del VHIO del Grupo de Desarrollo Clínico Precoz de Fármacos y de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-“La Caixa”, y co-liderados en colaboración con otros miembros del Cancer Core Europe (CCE), evaluará la actividad anti-tumoral de terapias emparejadas a alteraciones genómicas en pequeñas poblaciones de pacientes. Los pacientes, seleccionados a nivel molecular por un diseño novedoso, se distribuirán por los diferentes centros elegidos y se tratarán con la terapia correspondiente.

Se prevé que BoB marque un gran progreso en traducir los descubrimientos científicos en beneficios reales para los pacientes, avanzando la logística de los ensayos clínicos orientados según el genoma e implementando su estrategia científica innovadora.

Comentando para el Departamento de Comunicación del VHIO, Josep Tabernero, Director del VHIO y autor del artículo concluye, “la investigación clínica está evolucionando constantemente junto con los conocimientos generados por las “ómicas” en relación a la progresión tumoral. Los ensayos Paraguas y Canasta llevan a cabo la esencia de la medicina de precisión en oncología. Sin embargo, sólo mediante colaboraciones internacionales continuadas conseguiremos, de manera real y rápida, nuestra ambición colectiva de mejorar significativamente los resultados para un mayor número de pacientes.

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Referencia:

*Elena Garralda, Rodrigo Dienstmann, Alex Piris, Irene Braña, Jordi Rodon, Josep Tabernero.New clinical trial designs in the era of Precision Medicine. Molec Oncol, 2019. https://doi.org/10.1002/1878-0261.12465