La medicina de precisión en oncología está evolucionando rápidamente e incrementando su presencia en la práctica clínica. El uso de las nuevas herramientas diagnósticas y los test genómicos revelan el perfil de mutaciones de cada individuo con cáncer y facilitan un tratamiento más preciso y dirigido de la enfermedad.

Los fármacos contra el cáncer dirigidos contra el ADN y su reparación, como las sales de platino y los inhibidores de PARP respectivamente, son efectivos en pacientes con deficiencias en los mecanismos de reparación del ADN. Los defectos más frecuentes en este ámbito se asocian en cáncer de mama y de ovario a mutaciones germinales a los genes BRCA1/2.

Un Artículo de Opinión de Líder (1) reciente a la publicación de acceso libre de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO), ESMO Open, firmado como primera autora por Benedetta Pellegrino, receptora de la beca ESMO en Investigación Translacional en el Grupo de Terapias Experimentales del VHIO dirigido por Violeta Serra -también coautora del artículo- discute sobre el debate abierto sobre si los test genómicos ayudan en la toma de decisiones clínicas.

A pesar de que las mutaciones en BRCA1/2 y la sensibilidad previa a platinos predicen robustamente la respuesta a inhibidores PARP, se está intentando identificar pacientes que podrían beneficiarse también de estos fármacos. En este sentido, tal y como discute Benedetta y sus coautores del VHIO, Joaquin Mateo, Investigador Principal del Grupo de Investigación Translacional en Cáncer de Próstata, y Judith Balmaña, Investigadora Principal del Grupo de Genética del Cáncer Hereditario, los test funcionales que cuantifiquen las deficiencias de los tumores en la reparación del ADN o identifiquen otras mutaciones en la vía serían de gran utilidad. Los llamados test de deficiencia de recombinación homologa reciben su nombre de la respectiva vía de reparación del ADN que es deficiente.

Los tumores con HRD exhiben un patrón de mutaciones característico. A menudo se detectan aberraciones genómicas grandes, como pueden ser grandes inserciones y deleciones, conocidas como cicatrices genómicas.

En declaraciones al Departamento de Comunicación del VHIO, Benedetta afirma, “Existen dos métodos usados en ensayos clínicos para detectar la presencia de HDR. En primer lugar, la calificación de las cicatrices genómicas y, en segundo, el uso de paneles de secuenciación que detecten mutaciones puntuales en genes involucrados en la reparación del ADN por recombinación homóloga.

La identificación de un test HRD-positivo indica una alta probabilidad que el cáncer de ovario o mama sea sensible a sales de platino e inhibidores de PARP.

Una limitación importante de estos test es que el análisis de las cicatrices genómicas no tienen en cuenta la evolución tumoral. Se ha demostrado que mutaciones secundarias en BRCA1/2 reestablecen la recombinación homologa y se han asociado a la resistencia a estas terapias, pero sin eliminar las cicatrices ya existentes en el genoma. En consecuencia, estos tumores serían identificados como falsos positivos en test genómicos de HDR.

Por otro lado, ensayos que evalúen la funcionalidad de los componentes de la recombinación homóloga (HR) discriminarían eficientemente la maquinaria HR proficiente y deficiente e indicarían, respectivamente, tumores resistentes y sensibles.

Así pues, el debate abierto en la clínica es si los test genómicos realmente ayudan a seleccionar los pacientes que podrían beneficiarse de inhibidores de PARP, más allá de que tengan mutaciones en BRCA o hayan demostrado sensibilidad previa a sales de platino.

Existen evidencias que, en pacientes con cáncer de ovario, las cicatrices genómicas HRD correlacionen con la magnitud de beneficio a un tratamiento de mantenimiento con inhibidores de PAPR después de una respuesta a la quimioterapia basada en platinos. En cáncer de mama, también predicen la respuesta a agentes contra el ADN en neoadyuvancia. No obstante, las cicatrices genómicas HRD analizadas en tumores de archivo no correlacionan con la respuesta en enfermedades de estadio avanzado, seguramente como consecuencia de la evolución tumoral.

Biomarcadores funcionales que evalúen la actividad de las vías de reparación del ADNE tienen más probabilidad de causar un mayor impacto en el diagnóstico y la predicción de la sensibilidad a inhibidores de PARP. Por ejemplo, nuestro grupo ha demostrado con anterioridad que la detección de RAD51 sobre el ADN es más sensible y específica en predecir la respuesta a inhibidores de PARP, en modelos preclínicos y muestras de pacientes, que los test HRD (2,3)”, añade Violeta.

Test HRD funcionales, incluido el ensayo RAD51, podrían señalar nuevas oportunidades terapéuticas para pacientes con defectos más allá de las alteraciones BRCA1/2. Así pues, se debe realizar una validación prospectiva de esta estrategia en la clínica y un estudio de su aplicabilidad a gran escala.

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Referencias:

1) Pellegrino B, Mateo J, Serra V and Balmaña J, Controversies in Oncology: Are genomic tests quantifying homologous recombination repair deficiency (HRD) useful for treatment decision making? ESMO Open, 2019.

2) Castroviejo-Bermejo M, et al., A RAD51 assay feasible in routine tumor samples calls PARP inhibitor response beyond BRCA mutation. Marta Castroviejo‐Bermejo, et al. EMBO Mol. Med, 2018. 10, e9172.

3) Cruz C, et al., RAD51 foci as a functional biomarker of homologous recombination repair and PARP inhibitor resistance in germline BRCA-mutated breast cancer. Annals of Oncology, 2018 29: 5, p.1203–1210.