• El nuevo fármaco, MSC-1, está siendo probado en ensayos clínicos con pacientes. MSC-1 bloquea LIF y actúa con un mecanismo de acción dual:

 

  • Algunos tumores tienen un alto nivel de LIF, y en estos casos LIF promueve la proliferación de las células madre tumorales. El bloqueo de LIF elimina las células madre tumorales y de esta manera se podría prevenir la metástasis y las recaídas.

 

  • En tumores que expresan altos niveles de LIF, este desactiva el sistema de alarma y evita la llamada al sistema inmune contra el tumor. El bloqueo de LIF reactiva la alarma y promueve el reclutamiento del sistema inmune contra el tumor.

 

  • LIF tiene una función crucial en embriogénesis protegiendo al embrión del sistema inmune de la madre. El tumor secuestra esta función para protegerse del sistema inmune del paciente.
  • La combinación de anticuerpos neutralizantes de LIF junto con otros fármacos inmunoterapéuticos (anti-PD1) promueve la regresión del tumor, la memoria inmunológica y un aumento en la supervivencia de modelos animales.

 

Un nuevo estudio realizado en el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) ha demostrado que el bloqueo de LIF (una citoquina) induce la infiltración de las células T del sistema inmune en los tumores para atacarlos y eliminarlos. El trabajo ha sido publicado en la revista Nature Communications y, tras superar todas las fases preclínicas con éxito, ya está en marcha el primer ensayo clínico fase I y hay pacientes que se están tratando con inhibidores de LIF en el VHIO, el MSKCC (Nueva York) y el Princess Margaret (Toronto).

El Dr. Joan Seoane, director del co-Programa de Investigación Preclínica y Traslacional del VHIO, investigador principal del Grupo de Expresión Génica y Cáncer y profesor ICREA, ha sido quien ha dirigido este trabajo y otros trabajos sobre LIF. Ya en trabajos anteriores, el Dr. Seoane y su equipo fueron los primeros en relacionar LIF con cáncer y demostraron que el bloqueo de LIF elimina las células madre tumorales previniendo la reaparición de los tumores. “Algunos tumores tienen un alto nivel de LIF, y en estos casos LIF promueve la proliferación de las células madre tumorales. El bloqueo de LIF elimina las células madre tumorales, y de esta manera se podría prevenir la metástasis y las recaídas”, expone el Dr. Joan Seoane.

Ahora, el Dr. Seoane y su equipo han descubierto el papel en el sistema inmune. Cuando hay un organismo foráneo o se produce una alteración en células sanas se activa un sistema de alarma que hace que las células del sistema inmunitario se dirijan hacia el lugar problemático para eliminar el daño. En tumores que expresan altos niveles de LIF, este desactiva el sistema de alarma y evita la llamada al sistema inmune contra el tumor. “Hemos descubierto que LIF desactiva el sistema de alarma para que no lleguen las células del sistema inmune, como si un ladrón desactivara el sistema de alarma de un banco para que no llegara la policía”, explica el Dr. Joan Seoane. El bloqueo de LIF reactiva la alarma y promueve el reclutamiento del sistema inmune contra el tumor.

En concreto, el equipo ha observado que LIF inhibe el gen CXCL9, que actúa como una señal para atraer las células T del sistema inmune. Al bloquear LIF, gracias a este fármaco se induce la infiltración de células T que atacan y destruyen el tumor. “Hemos visto que al bloquear LIF en tumores con altos niveles de LIF se reactiva la llamada a las células T, que llegan al tumor para destruirlo”, explica el Dr. Seoane, “y lo hemos logrado gracias a un trabajo enorme financiado principalmente por el European Research Council (ERC) y el apoyo desde el inicio de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), Fundación FERO y el programa CAIMI de la Fundación BBVA”.

El trabajo demuestra que la combinación de la inhibición de LIF junto con la terapia anti-PD1 genera una potente respuesta antitumoral. “Una vez que las células T entran en el tumor, se pueden activar con el fármaco inmunoterapéutico anti-PD1. En modelos animales, los dos fármacos son capaces no solo de detener el crecimiento del tumor, sino también de conseguir que en algunos casos el tumor desaparezca. En estos casos se genera memoria inmunológica. El sistema inmune, de alguna manera «se acuerda» del tumor y éste no vuelve a aparecer, aunque se introduzcan más células tumorales”, prosiguen Monica Pascual-García y Ester Bonfill, ambas primeras firmantes del estudio y del Grupo de Expresión Génica y Cáncer del VHIO, que dirige el Dr. Seoane.

Tras varios años de estudio y validación de la potencialidad de LIF como diana terapéutica en modelos preclínicos y experimentales, el Dr. Seoane y su equipo fundaron Mosaic Biomedicals, una spin-off del VHIO nacida para descubrir, desarrollar y trasladar nuevos tratamientos oncológicos lo más rápido posible a los pacientes. Mosaic Biomedicals ha sido la encargada de llevar un anticuerpo dirigido contra LIF (MSC-1), el primero de su categoría, a la clínica. Así pues, la inhibición de LIF ya es una realidad que ha llegado a ensayo clínico fase I gracias a la investigación liderada por el Dr. Seoane.

LIF protege el cáncer como una madre protege a su embrión

LIF es una citoquina que ha sido diseñada por la evolución durante millones y millones de años para solucionar un gran problema que tienen todos los mamíferos: el hecho de que un ser vivo se integre en otro ser vivo. Es decir, el embrión se tiene que integrar en el útero de la madre. El embrión tiene antígenos del padre, ¿cómo es que el sistema inmune de la madre no lo rechaza? LIF tiene una función crucial en este contexto, ya que protege al embrión del sistema inmune de la madre. Por otro lado, LIF también induce la proliferación de células madre embrionarias y de esta forma, que el desarrollo del embrión siga los pasos adecuados.

El cáncer se apropia del mecanismo molecular inducido por LIF y lo utiliza para su propio beneficio. LIF se expresa en algunos tumores, de manera aberrante, cuando no toca, y tiene un efecto dual: protege el tumor del sistema inmune del paciente de la misma manera que protege al embrión y promueve la proliferación de las células madre tumorales, así como lo hace con las células madre embrionarias.

El cáncer secuestra un programa de desarrollo normal para su propio beneficio. LIF se ha diseñado a través de la evolución para proteger al embrión del sistema inmune de la madre y promover la proliferación de las células madre embrionarias. “Los tumores se apropian de este doble mecanismo, segregando niveles aberrantes de LIF y protegiéndose de esta forma de la respuesta inmunológica e incrementando el número de células madre tumorales”, señala el Dr. Joan Seoane.

Una preselección más precisa de los pacientes

 Esta nueva vía terapéutica que se está explorando, sin embargo, no es válida para todos los tipos de cáncer. Solo es efectiva en aquellos que expresan un alto nivel de LIF. Por tanto es importante también hacer una preselección de pacientes identificando aquellos con altos niveles de LIF, ya que serán los que se puedan beneficiar de este nuevo tratamiento”, señala el Dr. Seoane.

Entre los tipos tumorales en los que se detectan altos niveles de LIF se encuentran los glioblastomas, el cáncer de páncreas, el de ovario, el de pulmón y el de próstata. “También se ha podido observar que aquellos tumores que expresan LIF de una forma más elevada son, así mismo, más agresivos y con un peor pronóstico”, concluye el Dr. Seoane.

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