Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) son el tipo de sarcoma humano más común, una neoplasia mesenquimal maligna que emerge del sistema digestivo. Alrededor del 90% de ellos presenta mutaciones activadoras en los receptores KIT o PDGFRA y “adicción oncogénica” a la subsiguiente señalización intracelular que lleva a la proliferación de la célula.

El mesilato de imatinib es el tratamiento de primera línea para este tipo tumoral y es activo contra mutaciones primarias en KIT y PDGFRA. La mayoría de pacientes responde a esta terapia durante 20-24 meses, hasta que finalmente la enfermedad progresa. Hasta el 90% de estos tumores están conformados por diversos subclones resistentes a imatinib con diferentes mutaciones secundarias en KIT, principalmente agrupadas en dos regiones del dominio quinasa: el bolsillo de unión al ATP y el loop o lazo de activación.

A pesar de que se dispone de múltiples inhibidores de KIT, sólo sunitinib y regorafenib se han aprobado en segunda y tercera línea de tratamiento, respectivamente. El tiempo medio a la progresión es de 4-6 meses para ambos y la toxicidad es mayor en comparación con imatinib.

Publicado recientemente en el British Journal of Cancer* y firmado como primer autor por el Dr. César Serrano, médico-oncólogo e investigador clínico del Grupo del Programa de Tumores Genitourinarios, del SNC y Sarcoma del VHIO dirigido por el Dr. Joan Carles, el presente estudio expone una nueva combinación terapéutica alternando rápida y secuencialmente sunitinib y regorafenib contra GIST resistente a imatinib.

Co-liderados por el Dr. Jonathan A. Fletcher del Dana-Farber Cancer Institute (Boston, USA), los investigadores enseñan que los inhibidores de KIT, ya sea aprobados o en ensayos clínicos, son activos frente a perfiles específicos de mutaciones secundarias en KIT. Aun así, la resistencia a estas terapias ocurre debido al resurgir de subpoblaciones resistentes.

En declaraciones al Departamento de Comunicación del VHIO, el Dr. César Serrano dice, “Esta es la primera prueba de la actividad farmacológica específica de la monoterapia con moléculas pequeñas inhibidoras de KIT y cierto espectro de mutaciones secundarias en KIT. Sin embargo, dichas mutaciones secundarias parecen seguir conduciendo la progresión tumoral en GIST resistentes a imatinib y, por lo tanto, la estrategia terapéutica basada en KIT sigue siendo importante en este particular escenario.

El equipo revela que un paciente tratado con regorafenib desarrolló dos lesiones distintas resistentes a dicho inhibidor con mutaciones secundarias en el sitio de unión del ATP a KIT, mientras que otro paciente que tuvo una respuesta completa albergaba una mutación en el loop de activación de KIT. Por otro lado, un xenoinjerto derivado de un paciente con GIST resistente a imatinib con una mutación secundaria en el bolsillo de unión al ATP a KIT responde a sunitinib, pero no a regorafenib, sugiriendo que estos inhibidores de KIT son complementarios en el tratamiento de GIST resistentes a imatinib y que podrían ser explotados en combinación en la clínica.

No obstante, estos dos fármacos tienen efectos secundarios solapados que podrían exacerbarse en combinación. El Dr. Serrano y sus colaboradores muestran que alternar rápidamente estos inhibidores evita las interacciones farmacológicas, mantiene la presión terapéutica en el tumor heterogéneo, y minimiza la selección y resurgir de subclones resistentes.

Este estudio demuestra que la alternación de sunitinib y regorafenib bloquea más eficazmente el crecimiento de subclones resistentes a imatinib in vitro. Como ambos medicamentos han sido ya aprobados para el tratamiento de este tipo tumoral, estamos llevando a cabo un ensayo clínico de fase I alternando 3 días de sunitinib seguidos de 4 de regorafenib, cuyos resultados esperamos comunicar próximamente. La rápida rotación de los fármacos permite sobrepasar la heterogeneidad como mecanismo de resistencia, mientras que se minimizan los efectos adversos que encontraríamos con la combinación simultanea de estos tratamientos contra el cáncer,” concluye César.

La resistencia a las terapias oncológicas es uno de los mayores retos a solventar y reúne el esfuerzo colectivo para curar el cáncer. La identificación de nuevas terapias más efectivas emparejadas con las especificidades de cada paciente -como monoterapia o en combinación- es clave para mejorar el desenlace de los enfermos de cáncer.

Este estudio ha podido financiar principalmente gracias a un premio ASCO para jóvenes investigadores, un premio translacional de la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y por la Fundación FERO.

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*Serrano C, Mariño-Enríquez A, Tao DL, Ketzer J, Eilers G, Zhu M, Yu C, Mannan AM, Rubin BP, Demetri GD, Raut CP, Presnell A, McKinley A, Heinrich MC, Czaplinski JT, Sicinska E, Bauer S, George S, Fletcher JA. Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours. Br J Cancer. 2019 Feb 22. doi: 10.1038/s41416-019-0389-6.