Laboratorio de factores de crecimiento

El objetivo del laboratorio de factores de crecimiento es estudiar la participación de ciertas vías de transducción de señales en el desarrollo del cáncer. Se pretende caracterizar el tránsito intracelular de ADAM17/TACE, una metaloproteasa necesaria para la activación del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Asimismo, se analiza la participación de este receptor en el desarrollo de tumores, así como el efecto de diferentes drogas que inhiben su actividad quinasa.

INVESTIGADOR PRINCIPAL

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

La vía de señalización HER
La dimerización de los dominios extracelulares conduce a la interacción entre quinasas intracelulares de los receptores de HER2 y la subsiguiente transfosforilación de determinados residuos de tirosina en la cola C-terminal. Estas fosfotirosinas actúan como sitios de unión para un grupo de proteínas intracelulares que se unen a fosfotirosina, que transduce señal desde la membrana plasmática al núcleo a través de diferentes vías de señalización. Estas vías incluyen las vías de las proteínas quinasas que activan mitógeno (MAPKs), la de la Akt activadora de PI(3)K Akt, la de Src y la vía de la fosfolipasa C gama (PLCgamma). Estos circuitos de señalización controlan la expresión de genes diana que actúan de forma coordinada para modificar aspectos clave de la biología celular, que incluye proliferación, migración, supervivencia y diferenciación.

Nuevas capacidades de señalización de los receptores HER y fragmentos de los mismos
Además del modo clásico, los receptores de HER o fragmentos de los mismos parecen dotados de capacidades de señalización directa. HER2 es un extracto de metaloproteasas conocidas con el nombre de alfa-secretasas, que liberan el dominio extracelular dejando atrás el fragmento transmembrana-citoplásmico conocido con el nombre de P95. Análogamente con otras proteínas transmembrana cortadas también por las alfa-secretasas, se ha sugerido que P95 también puede ser cortado por gamas-secretasas, que liberan el dominio intracelular en un proceso conocido con el nombre de R.I.P. (corte proteolítico intramembranal regulado). Pese a que P95 está poco caracterizado, en parte porque es producido a niveles muy bajos en cultivos de líneas celulares, se ha sugerido que éste es activo. No obstante, debido a la ausencia de dominio extracelular de P95, no se puede predecir que forme hetero- o homodímeros. Por lo tanto, quedan por averiguar los mecanismos de activación de P95.

Fragmentos de HER2 y la progresión y tratamiento de cáncer de mama
Las pacientes con cáncer de mama que expresen CTFs de HER2 son más propensas a desarrollar nódulos metastásicos y presentan peor pronóstico que las que expresan la forma entera del receptor. Además, la presencia de CTFs parece ser relevante en el tratamiento del tumor. Actualmente se están utilizando, en la clínica, dos tipos de drogas dianas de HER2: anticuerpos monoclonales contra el dominio extracelular y pequeñas moléculas inhibidoras que bloquean la actividad quinasa del receptor. Hemos demostrado que aproximadamente el 90% de pacientes con cáncer de mama que expresan CTFs son resistentes al tratamiento con el anticuerpo anti-HER2 Herceptin (trastuzumab). No obstante, los CTFs expresados en tumores no se han caracterizado con detalle y se desconoce si, en los tumores, estos fragmentos resultan de proteólisis y/o iniciación de la transducción alternativa. Además, dado que la actividad de los diferentes CTFs no se ha analizado individualmente, no se ha determinado su contribución relativa al fenotipo maligno. 

Caracterización de los fragmentos de HER2
Análisis comprensivo de los diferentes CTFs de HER2. Hemos demostrado que los diferentes CTFs que hemos caracterizado en cultivos celulares existían en muestras procedentes de pacientes con cáncer de mama. Hemos generado líneas celulares individuales que expresan los productos predictivos del corte con alfa- y gama-secretasas, y los dos CTFs resultan de la iniciación de la transducción alternativa. La caracterización de estas líneas celulares muestra que la actividad de P95 es comparable a la de HER de forma entera. De forma interesante, el producto de la iniciación de la transducción alternativa a partir de la metionina 611 es hiperactivo y controla especialmente la expresión de genes implicados en la transformación maligna y metástasis. Contrariamente, CTFs desprovistos de dominio transmembrana parecen ser inactivos. Finalmente, hemos demostrado que el mecanismo de activación del CTF hiperactivo implica la formación de dímeros estabilizados por uniones disulfúricas intermoleculares, así como que estos fragmentos existen en tumores humanos. Estos resultados proporcionan una explicación al peor pronóstico y al aumento de probabilidad de sufrir metástasis en pacientes con CTF positivo.

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

Organismo: Comisión Europea Specific Targeted Research or Innovation Project (STREP)
Título: Signalling and Membrane Trafficking in Transformation and Differentiation  
Referencia: FP6-503228
IP: Joaquín Arribas
Duración: Abril 2004 - Octubre 2007

Organismo: Asociación Española Contra el Cáncer
Título: Caracterización funcional y estructural contra el cáncer de un nuevo producto del proto-oncogén HER2. Implicaciones terapéuticas en cáncer de mama.
IP: Joaquín Arribas
Duración: Abril 2005 - Abril 2008

Organismo: Fundación la Caixa
Título: Identificación y caracterización del degradoma de la metaloproteasa desintegrina TACE en tumores de mama
IP: Joaquín Arribas
Duración: Agosto 2005 - Agosto 2008

Organismo: Ministerio de Educación y Ciencia
Título: Generación y caracterización de ratones transgénicos expresando Fragmentos C-Terminales del oncogén HER2 en glándulas mamarias
IP: Joaquín Arribas
Duración: Enero 2006 - Enero 2009

Organismo: Fundació La Marató de TV3
Título: Identificación y caracteritzación de los mecanismos de tumorogénesis mediados por los fragmentos carboxiterminales de HER2.
IP: Joaquín Arribas
Duración: Enero 2006 - Enero 2009

Organismo: Generalitat de Catalunya  (AGAUR)
Título: SGR Suport a Grups de Recerca de Qualitat
IP: Joaquín Arribas
Duración: Diciembre 2005 - Diciembre 2008

Organismo: Instituto Carlos III (Subdirección General de Redes y Centros de Investigación Cooperativa)
Título: Red Temática de Investigación Cooperativa del Cáncer
IP: Joaquín Arribas
Duración: Enero 2007 - Enero 2011

Organismo: Fundacion MUTUA MADRILEÑA (FMM)
Título: Identificación de mecanismos y factores involucrados en la sobreexpresión y tráfico intracelular de ADAM17 (TACE). Relevancia para el desarrollo de tumores de mama
IP: Joaquín Arribas
Duración: Septiembre 2007 - Septiembre 2010

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