Laboratorio de modelos animales

El objetivo del laboratorio de modelos animales es centrarse en las proteínas que pueden jugar un papel importante en el desarrollo y el progreso del melanoma humano. Fusionando las últimas tecnologías con los enfoques bioquímicos clásicos y modelos animales, el laboratorio se compromete a entender el desarrollo y progreso del melanoma maligno. Más precisamente, el objetivo es identificar nuevas moléculas y mecanismos moleculares involucrados en esta enfermedad para aumentar las opciones de intervención terapéutica. Las investigaciones también incluyen la experimentación con nuevos enfoques terapéuticos mediante el uso de nuevos medicamentos usando ratones con modelos de melanoma.

INVESTIGADOR PRINCIPAL

LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN

Nuevas moléculas implicadas en el desarrollo de melanoma
El melanoma es la forma más agresiva del cáncer de piel. Si existe metástasis la esperanza de vida se reduce a 6-10 meses, ya que no existen tratamientos efectivos. La genética, epigenética y las alteraciones bioquímicas adquiridas por los melanocitos durante el desarrollo y progresión del tumor, y cómo específicamente afectan en la respuesta al tratamiento, son los retos más importantes en la oncología cutánea.
El modelo de ratón transgénico por el factor de crecimiento de los hepatócitos (HGF) con melanoma maligno inducido por radiación ultraviolada (UV) representa una oportunidad muy interesante para estudiar esta enfermedad. Este modelo único recapitula etiológicamente, cronológicamente e histiopatológicamente todas las etapas de la parte humana, incluyendo alteraciones moleculares como la pérdida del locus p16Ink4a/ARF, una mutación genética importante asociada al melanoma humano. La unión de esos dos factores (sobreexpresión de HGF e irradiación UV neonatal), fueron suficientes para imitar el contexto apropiado para el desarrollo del melanoma. La identificación de las moléculas que participan en la señalización de HGF y en los melanocitos  irradiados por UV, ayudará a encontrar nuevas proteínas que podrían ser responsables del desarrollo del melanoma. Se han identificado nuevas moléculas que forman parte de la señalización HGF en líneas celulares de melanoma neoplásicos obtenidas de tumores generados en la radiación UV del ratón. El objetivo es centrarse en las proteínas que pueden jugar un papel importante en el melanoma humano y donde su activación en el ratón de alguna manera está imitando la condición humana. Hemos centralizado nuestro interés en dos proteínas concretas que han generado dos subproyectos diferentes.

Papel de LKB1 en el desarrollo del melanoma
LKB1 es una serina/treonina quinasa con muchas funciones, con una actividad supresora de tumores que participa en una gran variedad de procesos biológicos relacionados con la transformación maligna como: control del ciclo celular, regulación génica, sensor del metabolismo energético, apoptosis y polaridad celular. De todas formas el papel biológico de LKB1 en respuesta a factores de crecimiento es desconocido. De manera interesante, LKB1 se ha encontrado mutado en muchos tumores humanos, incluido el melanoma. La fosforilación de LKB1 dependiente de Ras en respuesta a factores de crecimiento es especialmente relevante si se tiene en cuenta que NRas y BRAF están mutados en un 30% y 70% respectivamente en los melanomas, indicando que LKB1 sería mediador de algunas actividades oncogénicas de RAS, BRAF y otros receptores de tirosina quinasas, incluyendo EGFR y C-MET.

Mutilación de arginina: una modificación post-transcripcional que modula la transducción de señales
La metilación de la arginina se identifica como una modificación post-transcripcional responsable de la modulación de la transducción de la señal. Es conocido que muchos factores de crecimiento activan la misma vía de señalización. De todas maneras, la respuesta biológica a estos complejos es bastante diferente. La metilación de la arginina parece modular la amplitud de la señal para conseguir una mejor respuesta biológica provocada por un determinado factor de crecimiento. Se han investigado los mecanismos precisos involucrados en este proceso, identificando PRMT5 como una metilasa relacionada.

Estudio pre-clínico usando inhibidores específicos de P13K y BRAF
Estudios recientes indican que las vías de P13K y Ras son particularmente importantes en el desarrollo y progresión del melanoma humano. El uso de inhibidores específicos de BRAF (Sorafenib) como fármaco utilizado en monoterapia resulta ineficaz para el tratamiento del melanoma. Se están combinando diferentes inhibidores con dianas en vías importantes en el desarrollo y progresión del melanoma para verificar su eficacia como agentes combinados en el tratamiento del melanoma. El modelo melanoma en el ratón transgénico por HGF representa una herramienta importante para este propósito. También se están generando importantes herramientas para validar fármacos, como pueden ser diferentes líneas celulares con capacidades transformantes en aumento (metastásico en diferentes órganos) que están relacionadas genéticamente con el modelo murino. 

PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN

Organismo: Ministerio de Salud (FIS-Instituto Carlos III)
Título: Mecanismo de actuación del Factor de Crecimiento Hepatico en la adquisición y progresión del melanoma cutáneo: aplicación del modelo animal de melanoma maligno basado en ratones transgénicos del HGF.
IP: Juan Angel Recio
Duración: 2006 - 2009

Organismo: European Comission, Marie Curie International Reintegration Grant.
Título: Characterizacion of novel mechanisms of the Hepatocyte Growth Factor (HGF) in melanomagenesis: Bring in to play the HGF transgenic animal model.
IP: Juan Angel Recio
Duración: Mayo 2005 - Mayo 2007

Organismo: Fundación MUTUA MADRILEÑA (FMM)
Título: Role of LKB1 in malignant melanoma
IP: Juan Angel Recio
Duración: 2007 - 2010

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