Programa de patología molecular

La Unidad de Patología Molecular se incluye en el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario de la Vall d'Hebron, y tiene una estrecha relación con el Programa de Oncología Médica del Institut de Recerca del mismo recinto. El Servicio de Anatomía Patológica está dedicado a la patología diagnóstica (clínica) y experimental, y colabora con otros servicios y unidades hospitalarias.

El Programa de Patología Molecular dispone de un amplio panel de tests diagnósticos, pronósticos y servicios de consultas en patología tumoral, hematopatología, detección de microorganismos, genética humana y diagnóstico de enfermedades infecciosas. Los recursos técnicos van desde métodos tradicionales de hibridación de DNA hasta las tecnologías más sofisticadas, que incluyen PCR (Polimerase Chain Reaction) cuantitativa y secuenciación de ácidos nucleicos, western blots y otras técnicas de biología molecular.

Se dispone de un amplio archivo de bloques de parafina y de preparaciones con docenas de miles de tumores y de patología relevante, así como de un banco de tumores congelados con más de 3.000 muestras. Además, la inmensa mayoría de las muestras de tumores congelados o incluidos en parafina están dentro de protocolos clínicos y de ensayos clínicos, lo cual garantiza tanto el seguimiento como la correlación clínica.

Diagnóstico molecular e inmunohistoquímico
Se realizan estudios de inmunohistoquímica con anticuerpos que sirven como marcadores diagnósticos en tumores poco diferenciados o de origen desconocido, como marcadores pronósticos (marcadores de proliferación, angiogénesis, oncógenos, carencia de genes supresores, genes mutados), así como estudios de dianas terapéuticas por el uso de inhibidores específicos. Los estudios de hibridación in situ se basan en la amplificación génica, diversas translocaciones y secuencias víricas.
En multitud de virus y genes se realizan los pertinentes estudios de aislamiento de DNA o RNA y posterior amplificación mediante PCR. Dependiendo del gen en cuestión, se procede a su secuenciación posterior con el fin de identificar mutaciones.

Validación de anticuerpos
La Unidad tiene una gran experiencia en la realización de estudios inmunohistoquímicos y en la validación o confirmación de anticuerpos. Es de gran utilidad el archivo histórico de biopsias y tumores protocolizados que permite realizar arrays de tejido en tumores de cualquier localización y de cualquier grado histológico de malignidad. Esto ha permitido a la Unidad disponer de décimas de arrays de tejido con todo tipo de tumores y tejidos que facilitan y aceleran el estudio y validación de los anticuerpos. Asimismo, dado que la inmensa mayoría de los tumores están en ensayos clínicos o bien en varios protocolos clínicos, la correlación clínica y de pronóstico de estos marcadores también pueden realizarse en unas condiciones óptimas y únicas en el entorno europeo.

Estudios in vitro de respuesta a nuevos quimioterápicos
Se dispone de una área de biología celular con cabinas de flujo laminar e incubadores que permiten realizar tanto estudios de explantes de biopsias realizadas a los pacientes como el estudio en líneas celulares. En este sentido, también se dispone de una gran experiencia en la validación de varios quimioterápicos en líneas cellulares, así como en el estudio de dianas y de las vías de señalización que puedan afectar.
El estudio de inhibidores y fármacos in vitro en explantes de tumores primarios constituye uno de los pilares esenciales para validar claramente muchos de estos inhibidores en estudios de gran dificultad técnica que pueden constituir un valor añadido muy importante a la hora de definir la aplicación de estas moléculas en ensayos clínicos.

Estudios de dianas moleculares y nuevos inhibidores en muestras tumorales y de otras localizaciones
Debido a la estrecha vinculación con el Servicio de Oncología, donde se realizan decenas de ensayos clínicos, se tiene una gran experiencia en la validación de dianas moleculares en muestras tumorales de pacientes tratados con varios inhibidores, ya sea a nivel de receptores de factores de crecimiento como en sus vías de señalización.

Estudio en array de tejido de nuevos marcadores
El Servicio dispone de múltiplos arrays de tejido de tumores y de la posibilidad de crear nuevos a partir de todas las estirpes y localizaciones, de tal manera que cualquier nuevo marcador o anticuerpo que algún grupo o empresa haya podido desarrollar puede ser validado con gran velocidad. Además, se puede correlacionar con los datos clínicos y de pronóstico de los diferentes pacientes y de los diferentes tipos de tumores.

INVESTIGADOR PRINCIPAL

Ramón y Cajal, Santiago

ENSAYOS

• 20040235. Estudio de investigación de dosis multicéntrico y abierto, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la AMG 706, panitumumab y una combinación de AMG 706 y panitumumab cuando se administra con quimioterapia de inducción (QI) y/o quimioradioterapia (QRT) en el tratamiento de individuos con carcinoma de células escamosas loco-regionalmente avanzado de cabeza cuello (SCCHN).
• 20050203. Estudio de fase III multicéntrico y aleatorizado, para comparar la eficacia de panitumumab combinado con oxaliplatino/5-fluorouracilo/leucovorina con la eficacia de oxaliplatino/5-fluorouracilo/leucovorina solos en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no tratado previamente.
• EGF105485 (TEACH). Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de lapatinib en adyuvancia en mujeres con cáncer de mama que presentaban sobreexpresión de ErbB2 en el tumor primario.
• MLN8054-C10002. Estudio de fase I de amplicación de la dosis de MLN8054 en pacientes con neoplasias malignas avanzadas.
• NO17328. Estudio de fase I/II de KOS-862 (epotilona D), administrada semanalmente por vía intravenosa durante 3 semanas cada 4 semanas en combinación con Herceptin (trastuzumab) semanal en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos que sobreexpresa HER-2.
• W020024. Estudio de fase Ib multicéntrico y abierto, de la combinación de pertuzumab y erlotinib en pacientes con CPNM localmente adelantado o metastásico (estadio IIIb/IV) en los que ha fracasado previamente como mínimo un régimen de quimioterapia.
• 2-55-52030-726. Estudio de fase III multicentrico, aleatorizado, doble ciego, comparativo estratificado, controlado con placebo y de grupo paralelo para valorar el efecto de inyecciones subcutáneas profundas de lanreotide autogel 120mg administrado cada 28 días en supervivencia sin progresión de tumor en pacientes con tumor endocrino entero-pancreático no funcional.
• 26854165CAN1001. Estudio de fase I para determinar la seguridad farmacológica y farmacodinámica de JNJ26854165 en pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado y/o refractarios.
• A4021011. Estudio de fase II multicéntrico, aleatorizado, no comparativo, abierto y con dos grupos, de CP-751.871 en combinación con docetaxel/prednisona en pacientes con cáncer de próstata resistente a hormonas sin quimioteràpia previa (Grupo A) o resistentes a docetaxel/prednisona (Grupo B).
• B020571. Estudio de fase II de tarceva combinado con avastin frente a quimioterapia más avastin en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado de primera línea.
• BMS690514. Estudio de fase I, con incrementos de dosis de BMS-690514 en pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.
• BO17931. Estudio de fase II multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado para evaluar la seguridad y eficacia de pertuzumab (Omnitarg), un anticuerpo humanizado recombinante dirigido contra HER2, en combinación con la quimioterapia estándar basada en carboplatino frente a la quimioterapia estándar basada en carboplatino solo, en pacientes con cáncer de ovario recurrente sensible al platino (2005).
• BO18279 (MERIT). Estudio de fase II de identificación de marcadores para TarcevaTM en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas de segunda línea.
• BO20904. Estudio de fase III multicéntrico, aleatoritzado y doble ciego de bevacizumab en combinación con capecitabina y cisplatino comparado con placebo en combinación con capecitabina y cisplatino, para tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer gástrico avanzado.
• C225/ZD1839. Estudio farmacocinético (FC) y farmacodinámico (FD) de fase I de la combinación de cetuximab (c-225), un anticuerpo monoclonal quimérico contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y gefitinib (ZD1839), un inhibidor selectivo de la tirosina cinasa del EGFR, en pacientes con cáncer avanzado.
• CA181. Estudio de fase I de BMS-599626 en administración ininterrumpida para pacientes con tumores sólidos avanzados que expresan HER-2.
• CAEE788A2101. Estudio de fase 1A multicéntrico, de escalado de dosis AEE788A oral con una pauta de administración diaria continua, en pacientes adultos con cáncer avanzado.
• CBEZ235A2101. Estudio de fase I/II multicéntrico y abierto de BEZ235, administrado oralmente de forma diaria y continua en pacientes adultos con tumores sólidos avanzados, incluyendo al paciente con cáncer de mama avanzado.
• CRAD001C2239. Estudio de fase II abierto, estratificado y con un solo grupo de tratamiento, de RAD001 en pacientes con tumor neuroendocrino pancreático (NET) avanzado que no ha respondido a la quimioterapia.
• CRAD001C2240. Estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para comparar la seguridad y eficacia de RAD001 más el mejor tratamiento de apoyo (MTA) frente a MTS más placebo en pacientes con carcinoma metastásico renal que han progresado tras el tratamiento con inhibidor de la tirosina cinasa del receptor de VEGF.
• CRAD001C2241. Ensayo clínico de fase II multicéntrico y de brazo único, de RAD001 en pacientes con adenocarcinoma colorectal metastásico con progresión tumoral a pesar del tratamiento previo con un anticuerpo anti-EGFR (en casos apropiados), bevacizumab, fluoropirimidina, oxaliplatino y esquemas basados en irinotecano.
• D8480C00015. Estudio exploratorio, aleatorizado y doble ciego para evaluar los efectos del AZD2171 y gefitinib solos o en combinación, sobre los biomarcadores y tumores de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) previamente no tratado, evaluados antes del tratamiento habitual, o de pacientes con cáncer de cabeza y cuello (CCC) metastásico o recurrente.
• EGF102580. Estudio de fase II para evaluar la eficacia, seguridad y farmacodinámica de lapatinib en combinación con paclitaxel como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama inflamatorio de nuevo diagnóstico.
• EGF102988. Estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, de lapatinib o placebo para el tratamiento postoperatorio adyuvante y quimioterapia concomitante seguido del mantenimiento de lapatinib o placebo en monoterapia, en pacientes con carcinoma epidermoide de cabeza y cuello (SCCHN) resecable de alto riesgo.
• EGF104900. Estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado y abierto, de lapatinib en combinación con trastuzumab frente a lapatinib en monoterapia en pacientes con cáncer de mama metastásico que han progresado a regímenes que contienen trastuzumab.
• EMD72000-032. Estudio de fase II multicéntrico, aleatorizado, abierto y controlado de matuzumab (EMD 72000) en combinación con ECX en cáncer esófago-gástrico.
• EMR 62 202-045. Estudio de fase I, abierto, multicéntrico, de farmacogenética, farmacodinámica y farmacogenómica para la determinación de la dosis recomendada del anticuerpo monoclonal anti-EGFR, cetuximab, administrado semanalmente o cada dos semanas como primera línea de tratamiento en pacientes con cáncer colorectal avanzado.
• EXPERT-C. Ensayo clínico de fase II multicéntrico y aleatorizado, de comparación de oxaliplatino (Elotaxin), capecitabina (Xeloda) y radioterapia preoperatoria con o sin cetuximab, seguidos de escisión total del mesorecto como tratamiento de pacientes con cáncer rectal de alto riesgo definido por resonancia magnética.
• GECP06/01. Estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado y abierto, de tratamiento con erlotinib (Tarceva) vs. quimioterapia en pacientes con carcinoma no microcítico de pulmón avanzado que presentan mutaciones en el dominio tirosina cinasa (TK) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
• MINDACT. Estudio de micromatrices en enfermedades de nódulo negativo que puede evitar la quimioterapia. Realizado en el Instituto de Càncer de los Países Bajos, financiado por la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Càncer.
• MK-06464-001. Ensayo de fase I abierto, de aumento de la dosis de MK-0646 administrado en infusión una vez a la semana en pacientes con tumores sólidos avanzados y mieloma múltiple.
• MLN8237-C14002. Ensayo clínico de fase I, farmacodinámico, del inhibidor de aurora cinasa MLN8237 en pacientes con neoplasias malignas avanzadas.
• MO16432. Ensayo multicéntrico, aleatorizado, controlado, abierto de quimioterapia que contiene paclitaxel (AT & T), seguida de la administración de CMF, frente a la misma quimioterapia más Herceptin, en mujeres con cáncer de mama localmente avanzado y sobreexpressión y amplificación de HER2/c-erbB-2, con un estudio de observación paralelo del mismo régimen de quimioterapia solo, administrado a pacientes con tumores HER2 negativo (0 o 1+ en immunohistoquímica).
• MO18660. Estudio de fase II en grupos paralelos, de Tarceva (erlotinib) en pacientes con cáncer pulmonar no microcítico avanzado (estadios IIIB/IV) no tratados previamente con quimioterapia incluyendo un escalado de dosis hasta toxicidad en ex-fumadores y fumadores habituales.
• PETACC-8. Tratamiento adyuvante con FOLFOX-4 vs. FOLFOX-4 + cetuximab para cáncer de colon en estadio III extirpado completamente.
• Modelación simulada de la vía de la quinasa MAP (SIMAP).
• VEG105290. Estudio de fase II multicéntrico y abierto, para evaluar la seguridad y eficacia de pazopanib (GW786034) como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer no microcítico de pulmón, resecable, estadio IA, IB, IIA o IIB (hasta T) no previamente tratados.
• XL147. Estudio de fase I de la seguridad y la farmacocinética del escalado de dosis de XL147 administra por vía oral diaria a pacientes con tumores sólidos.
• XL765. Estudio de fase I de la seguridad y la farmacocinética del escalado de dosis de XL765 administra por vía oral diaria a pacientes con tumores sólidos.
• 3066A1-204-WW. Estudio de fase II aleatorizado y abierto, de letrozol en combinación con dos niveles de dosis y pautas de administración diferentes de CCI-779 por vía oral, o letrozol solo, en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico.
• ALTTO (Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization). Estudio de fase III multicéntrico, aleatoritzado y abierto, de lapatinib adyuvante, trastuzumab, su secuencia y combinación en pacientes con cáncer de mama primario HER2/ErbB2 positivo.
• BO16348. Estudio multicéntrico, aleatoritzado, de tres brazos, comparando la administración de Herceptin durante uno y dos años vs. la no administración de Herceptin en mujeres con cáncer de mama primario HER2-positivo que han completado la quimioterapia adyuvante.
• BO17929. Estudio de fase II multicéntrico y exploratorio con un solo grupo de tratamiento para evaluar la eficacia y seguridad de la combinación de OmnitargTM (pertuzumab) y Herceptin (trastuzumab) en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.
• SOFT. Estudio de fase III para evaluar el papel de la supresión de la función ovárica y el exemestano como tratamientos adyuvantes para mujeres premenopáusicas con cáncer de mama endocrino sensible.
• CA180-004. Estudio de fase I de dasatinib (BMS-354825) y capecitabina en cáncer de mama avanzado.
• CA180-059. Estudio de fase II de dasatinib (BMS-354825) en cáncer de mama avanzado triple negativo.
• FBT-IVREXC 02. Estudio de fase II del anticuerpo trifuncional ANTI-HER2/NEU X ANTI-CD3, ertumaxomab, en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico resistente al tratamiento hormonal que expresa HER-2/NEU 1+ O2 +.

PUBLICACIONES

• Molecular determinants of invasion in endometrial cancer
  Abal M, Llaurado M, Doll A, Monge M, Colas E, Gonzalez M, Rigau M, Alazzouzi H, Demajo S, Castellvi J, Garcia A, Ramon y Cajal S, Xercavins J, Vazquez-Levin MH, Alameda F, Gil-Moreno A, Reventos J.
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• Expression of p95HER2, a truncated form of the HER2 receptor, and response to anti-HER2 therapies in breast cancer
  Scaltriti M, Rojo F, Ocana A, Anido J, Guzman M, Cortes J, Di Cosimo S, Matias-Guiu X, Ramon y Cajal S, Arribas J, Baselga J.
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  Rojo F, Najera L, Lirola J, Jimenez J, Guzman M, Sabadell MD, Baselga J, Ramon y Cajal S.
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• Fine needle aspiration cytology of massive bilateral ovarian metastasis of fibrolamellar hepatocellular carcinoma
  Montero A, Allende H, Tallada N, Ramon y Cajal S, Margarit C, Viladomiu L.
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• 4E-Binding Protein 1: A Key Molecular "Funnel Factor"? in Human Cancer with Clinical Implications
  Armengol G, Rojo F, Castellvi J, Iglesias C, Cuatrecasas M, Pons B, Baselga J, Ramon Y Cajal S.
  Cancer Res , 7551-7555, 67(16), Aug 2007
  
• MAP17 enhances the malignant behavior of tumor cells through ROS increase
  Guijarro MV, Leal JF, Blanco-Aparicio C, Alonso S, Fominaya J, Lleonart M, Castellvi J, Ramon y Cajal S, Carnero A.
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• MAP17 overexpression is a common characteristic of carcinomas
  Guijarro MV, Leal JF, Fominaya J, Blanco-Aparicio C, Alonso S, Lleonart M, Castellvi J, Ruiz L, Ramon y Cajal S, Carnero A.
  Carcinogenesis , 1646-1652, 28(8), Aug 2007 (Epub 2007 Apr 9)
  

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