- Els resultats demostren una eficàcia notable del fàrmac i animen a continuar amb la investigació per al seu desenvolupament clínic
- La millor eficàcia es va observar en pacients amb mutacions a BRCA2, fet que motiva continuar la recerca en aquest camp
Una de les dificultats per al tractament del càncer de mama metastàtic és la seva gran heterogeneïtat. És una malaltia molt complexa i diversa per a la qual són necessàries constants variacions en el tractament, donada l’aparició de resistències als fàrmacs. Per això en els últims anys els nous enfocaments terapèutics s’estan centrant a oferir teràpies personalitzades basades en les característiques del tumor. Conèixer millor les vies de reparació de l’ADN ha permès identificar noves dianes terapèutiques i desenvolupar nous tractaments dirigits.
Ara, un estudi multicèntric fase II, del qual és coautora sènior la Dra. Judith Balmaña, investigadora principal del Grup d’Alt Risc i Prevenció del Càncer del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) i cap de la unitat amb el mateix nom de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, juntament amb el Dr. Steven J. Isakoff, del Massachusetts General Hospital Cancer Center de Boston (Estats Units), i del qual són primeres autores les Dres. Cristina Cruz i Alba Llop-Guevara, del Grup de Terapèutica Experimental que dirigeix la Dra. Violeta Serra, ha mostrat que la lurbinectedina té una eficàcia notable en pacients amb càncer de mama metastàtic amb mutacions en els gens BRCA1 i/o BRCA2 en un nou exemple de la investigació translacional que es porta a terme al VHIO i gràcies a totes les sinergies que s’estableixen al Vall d’Hebron Barcelona Hospital Campus. Els resultats d’aquest treball es publiquen ara en l’edició impresa de la revista Journal of Clinical Oncology després d’haver-se publicat a la versió online. Aquest estudi també ha estat recollit com una notícia de la revista The Lancet Oncology, en la qual la Dra. Judith Balmaña va ser convidada per comentar-la com a coautora sènior de l’estudi.
“Entre el 3 i el 5% de les pacients amb càncer de mama metastàtic tenen una mutació germinal en els gens BRCA1 i/o BRCA2”. El repte en el tractament d’aquestes pacients és que moltes vegades són pacients molt pretractades amb altres fàrmacs, i en què s’han succeït l’aparició de diverses resistències. “Per això, el fet de poder disposar d’una nova opció terapèutica té molt de valor. La lurbinectedina ha demostrat una activitat clínica significativa en les pacients amb càncer de mama metastàtic amb mutacions als gens BRCA1 i/o BRCA2. Aquesta notable activitat en aquestes pacients específiques sens dubte fa que valgui la pena continuar amb el desenvolupament clínic d’aquest fàrmac”, explica la Dra. Judith Balmaña.
Els gens BRCA1 i BRCA2 estan encarregats de codificar dues proteïnes supressores de tumors, essencials en la reparació per recombinació homòloga (HRR), un procés necessàriament vital per a l’ADN. La trabectedina, un agent tumoral que es basa en una reparació eficaç per escissió de nucleòtids, ja havia demostrat amb anterioritat una activitat notable en pacients de càncer metastàtic molt pretractades i amb mutacions en la línia germinal BRCA 1/2. “La lurbinectedina és un anàleg d’aquest fàrmac, consistent en un inhibidor selectiu de la transcripció activa de gens codificadors de proteïnes. Tant l’activitat antitumoral observada amb lurbinectedina contra les línies cel·lulars deficients d’HRR com l’activitat clínica observada amb trabectedina van impulsar la realització d’aquest assaig de fase II per avaluar l’eficàcia i seguretat de lurbinectedina”, afegeix la Dra. Balmaña.
Millors resultats en BRCA2
En total van participar a l’assaig 84 pacients reclutades en 11 centres dels Estats Units i Espanya. De totes les pacients, 54 estaven identificades com a portadores de BRCA 1/2 mutat. De les 35 pacients restants no se’n coneixia aquesta condició genètica. En les pacients incloses en aquest estudi, un 41% van aconseguir una resposta confirmada, amb una reducció del tumor i una progressió lliure de malaltia i supervivència general de 4,6 i 20 mesos, respectivament. “Però si mirem les dades de les pacients específicament amb una mutació BRCA2, l’activitat tumoral és més notable, augmentava la resposta confirmada fins a un 61%, i la progressió lliure de malaltia augmentava a 5,9 mesos i la supervivència general, a 26,6”, puntualitza la Dra. Balmaña.
Ara per ara es desconeix exactament per què la resposta d’aquestes pacients amb mutació en el gen BRCA2 és millor, i cal fer nous estudis que puguin servir per dilucidar-ne els motius. Una altra dada significativa que llança la investigació és que en aquelles pacients que no havien estat tractades prèviament amb inhibidors PARP millorava la seva resposta en un 72%, i les que no havien rebut tractament de platí, un 71%. “Una hipòtesi per explicar l’activitat diferencial de la trabectedina i la lurbinectedina que s’observa en pacients amb mutació a BRCA2 en comparació amb les pacients amb mutació a BRCA1 és la concurrència de diversos factors implicats en la reparació deficient d’ADN”, conclou la Dra. Balmaña.
Identificació de biomarcadors de sensibilitat
Més enllà dels resultats exposats en aquest estudi, “el reconeixement de la deficiència d’aquesta reparació per recombinació homòloga (HRR) com un biomarcador de la sensibilitat als fàrmacs derivats del platí ha portat a la seva reconsideració per al tractament dels tumors associats a la mutació BRCA1/2”, explica la Dra. Balmaña, que també afegeix: “Hi ha una altra dada important en l’estudi, i és que l’adquisició de resistència a la lurbinectedina no va excloure una resposta posterior a la quimioteràpia amb derivats del platí. Evitar les resistències creuades entre fàrmacs és crucial en el tractament del càncer de mama metastàtic”. No obstant això, subratlla, una de les limitacions d’aquest estudi és la mida petita d’alguns dels subconjunts de la mostra avaluats. Així, destaca la importància de continuar amb l’estudi en les seves fases posteriors i la importància d’ampliar el nombre de pacients incloses, així com dotar-se d’eines per detectar la sensibilitat als tractaments per poder dirigir-los de forma més selectiva.
###
