CFAH El VHIO demostra l’eficàcia d’un biomarcador per identificar pacients amb resistència als inhibidors de PARP – VHIO – Vall d'Hebron Institute of Oncology

El VHIO demostra l’eficàcia d’un biomarcador per identificar pacients amb resistència als inhibidors de PARP

La identificació dels mecanismes de resistència als tractaments és un dels grans reptes en la investigació contra el càncer, un repte compartit amb la possibilitat de conèixer anticipadament quins pacients desenvoluparan aquestes resistències. Els inhibidors de PARP s’han aprovat recentment per al tractament del càncer de mama BRCA en pacients metastàtiques, però les resistències apareixeran tard o d’hora. Investigadors del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) han demostrat l’eficàcia d’una proteïna, RAD51, com a biomarcador funcional, dinàmic i útil amb mostres d’arxiu, que permetrà detectar les resistències a aquests fàrmacs, i així seleccionar millor aquestes pacients.

La Dra. Cristina Cruz, oncòloga translacional del VHIO, ha estat la primera autora d’aquest article publicat a Annals of Oncology. Aquest treball compta amb el suport de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC) i és fruit d’una investigació totalment translacional i col·laborativa, conformada per un equip multidisciplinari d’experts que inclou la mateixa Dra. Cristina Cruz, integrant del Grup de Terapèutica Experimental del VHIO, liderat per la Dra. Violeta Serra, a més dels grups dirigits per la Dra. Judith Balmaña, investigadora principal del Grup d’Alt Risc i Prevenció del Càncer i del mateix programa de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron (HUVH), i per la Dra. Cristina Saura, investigadora principal del Grup de Càncer de Mama del VHIO i cap del Programa de Càncer de Mama a l’HUVH.

Per dur a terme la investigació, es va generar una col·lecció de models de xenoimplants de tumors derivats de pacients en models animals (PDX). Per a això es van implantar mostres tumorals de pacients amb una mutació germinal BRCA1 i BRCA 2 i càncer de mama o d’ovari, per avaluar-ne a continuació la sensibilitat o resistència als inhibidors de PARP. «Sabem que no tots els portadors d’aquestes mutacions responen als inhibidors de PARP i que existeixen diferents mecanismes de resistència», explica la Dra. Cristina Cruz, i continua: «Malgrat que existeixen múltiples mecanismes de resistència, el nostre estudi ha confirmat la utilitat de RAD51 com a biomarcador comú per poder detectar la resistència a aquests fàrmacs inhibidors de PARP».

Els inhibidors de PARP són un tipus de teràpia que va orientada a impedir l’acció d’un enzim –PARP– que repara l’ADN. Impedir aquesta acció en cèl·lules tumorals causa la mort d’aquestes cèl·lules i no de les sanes, d’aquí ve l’efecte d’aquests inhibidors de PARP com a teràpia dirigida. Però apareixen les resistències, que cal anticipar. La novetat segons la Dra. Violeta Serra, investigadora principal del Grup de Terapèutica Experimental del VHIO, és que «es tracta d’un biomarcador funcional i dinàmic, és a dir, RAD51 indica com l’ADN està reparant el tumor, que és el que farà que aquest tumor sigui o no sensible als inhibidors de PARP en aquell moment concret».

“A més, fins avui es creia que RAD51 només podia utilitzar-se en mostres fresques, per la qual cosa tenia una aplicabilitat molt limitada. Amb aquest treball s’ha demostrat que també és possible utilitzar mostres d’arxiu, idealment tan recents com sigui possible. El biomarcador ja es coneixia, però ara hem pogut trobar-hi una aplicació clínica real que fins ara no tenia», continua la Dra. Cristina Cruz.

BRCA i els defectes en la reparació de l’ADN

Els gens BRCA1 i BRCA2 són els encarregats de codificar dues proteïnes essencials per a la reparació de l’ADN. Quan aquests gens pateixen una mutació i s’alteren, es produeix una inestabilitat genètica i s’incrementa el risc de patir un càncer de mama o d’ovari en dones encara joves, a causa de la dificultat de reparació de danys en l’ADN. Entre un 5 i un 10% dels càncers de mama tenen un component hereditari causat principalment per aquestes mutacions en els gens BRCA1 i BRCA2.

Aquests pacients són sensibles a les antraciclines, i les sals de platí, però una altra via de tractament són els agents que bloquegen vies de reparació de l’ADN paral·leles, entre els quals es troben els inhibidors de PARP.

Aquí s’emmarca aquest treball, fruit d’un gran esforç translacional i col·laboratiu del VHIO, on s’han dut a terme estudis clínics amb inhibidors de PARP en pacients portadores d’una mutació en BRCA, que han obtingut l’aprovació per part de l’FDA. «El punt de partida eren pacients que ja havien progressat a altres teràpies aprovades i el tractament amb inhibidors de PARP hi va aportar resultats excel·lents comparat amb esquemes de quimioteràpia convencional», explica la Dra. Judith Balmaña, investigadora principal del Grup d’Alt Risc i Prevenció del Càncer del VHIO i d’alguns d’aquests estudis clínics.

La clau està en la deficiència en la reparació de l’ADN que tenen les cèl·lules tumorals perquè porten l’alteració germinal del gen BRCA, més la pèrdua del gen sa; en canvi, les cèl·lules sanes del cos només tenen una còpia genètica amb la mutació, mentre que l’altra còpia del gen està inalterada. Segons la Dra. Balmaña, «això, el que fa és obrir una àmplia finestra terapèutica per a aquest tipus de fàrmacs que focalitzen la seva activitat majoritàriament en la cèl·lula tumoral i causen menys efectes secundaris». Com que la diana terapèutica dels inhibidors de PARP és la mateixa mutació BRCA de la línia germinal –l’heretada–, es converteixen en una oportunitat terapèutica i representen la primera teràpia dirigida per a pacients amb càncer de mama i una mutació BRCA de línia germinal.

Com s’origina la resistència?

Si bé s’ha demostrat l’eficàcia d’aquests inhibidors en el tractament tant del càncer d’ovari com de mama, també s’ha demostrat la necessitat que hi havia de refinar els determinants de la seva eficàcia més enllà de les mutacions de BRCA, especialment en pacients amb metàstasi. El treball realitzat pels investigadors del VHIO ha demostrat com la restauració de la funcionalitat de la reparació de recombinació homòleg d’ADN –les sigles en anglès del qual són HRR– és un mecanisme freqüent de resistència.

«Sabem moltes coses dels mecanismes de resistència que succeeixen en la preclínica, però ens falta saber quins de tots aquests mecanismes descrits tenen lloc en la clínica. Fer aquesta translació era l’objectiu que ens havíem marcat inicialment, i a més hem aconseguit validar un biomarcador com RAD51», afegeix la Dra. Serra.

 Ara mateix el biomarcador ha demostrat la seva eficàcia a l’hora de seleccionar pacients amb càncer de mama i d’ovari amb mutacions en la línia germinal de BRCA1 I BRCA2, però ja s’està treballant també per ampliar-ne l’ús a altres tumors, com el de pròstata, pàncreas o endometri, entre altres. «En conclusió, RAD51 té un gran valor a l’hora de seleccionar els pacients que es poden beneficiar d’una monoteràpia amb inhibidors de PARP i aquells que ho faran d’una teràpia de combinació», concloïa la Dra. Violeta Serra.

PARP: una cursa de fons en la qual participa el VHIO

Actualment, el VHIO continua investigant els mecanismes de resistència als inhibidors de PARP. A més d’establir quins biomarcadors de resposta a fàrmacs poden ser útils, també estudia noves estratègies de combinació de fàrmacs que es proven preclínicament en els models animals de PDX sobre la base dels mecanismes de resistència identificats. «Disposem d’una llibreria molt àmplia que posem al servei del desenvolupament de nous tractaments terapèutics més efectius per a aquells grups de dones amb càncer de mama que, tot i que han estat tractades amb cirurgia i quimioteràpia, pateixen la recaiguda d’aquesta malaltia», explica la Dra. Violeta Serra. En una part de tota aquesta investigació del VHIO en el càncer de mama hereditari causat principalment per aquestes mutacions en els gens BRCA1 i BRCA2 es centra una ajuda de l’Associació Espanyola Contra el Càncer (AECC). «El tractament de la malaltia BRCA s’ha de poder centrar, finalment, en els estadis inicials. És a dir, ja que són dones que tenen una susceptibilitat genètica que les predisposa a tenir aquesta malaltia a una edat jove, hem d’aconseguir un tractament que garanteixi que les pacients puguin guarir-se», conclou la Dra. Judith Balmaña.

###

 

 

 

01/06/2018|