Barcelona, 16 d’octubre de 2020.– Els sarcomes són un grup de neoplàsies molt heterogeni. La gran majoria tenen una taxa de curació elevada, però n’hi ha de més agressius, que poden ocasionar recaigudes en els pacients i fins i tot metàstasi. La recerca dels darrers anys ha permès aprofundir en el coneixement sobre aquest tipus de tumor i identificar millor quines són les característiques moleculars que fan que es comporti d’una manera o d’una altra.

Dos articles recents en què ha participat el Dr. César Serrano, investigador principal del Grup de Recerca Translacional del Sarcoma del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), aprofundeixen en l’estat actual del tractament d’aquests tumors, tant posant de relleu l’evolució i els reptes de futur com oferint eines que ajudin en la pràctica clínica per a un diagnòstic millor i per avançar en la medicina personalitzada.

Desafiaments i oportunitats en el tractament del GIST
El tumor de l’estroma gastrointestinal (GIST) és un tumor infreqüent, la qual cosa ha dificultat que es realitzessin estudis clínics per trobar nous fàrmacs. El descobriment que el 85% d’aquests tumors presentaven una mutació oncogènica en un receptor tirosina-cinasa, que pot ser al gen KIT o al PDGFRA, va suposar un canvi important per al tractament, amb el desenvolupament de l’imatinib. No obstant això, encara hi havia pacients que no es beneficiaven ni d’aquest fàrmac ni dels inhibidors posteriors, o que desenvolupaven resistència al tractament.

En un article publicat a Clinical Cancer Research1, el Dr. César Serrano y la Dra. Suzanne George, del Centre de Sarcoma del Dana-Farber Cancer Institute de Boston (Estats Units), fan una revisió de quina és la situació actual en el tractament del GIST, com ha evolucionat en l’última dècada i quins són els reptes de futur als quals s’enfronten els investigadors d’aquest tipus de sarcoma.

«Aquest darrer any ha estat fonamental el desenvolupament de dos nous fàrmacs, avapritinib i ripretinib, que han millorat encara més la inhibició de la tirosina-cinasa i han permès abordar l’heterogeneïtat tumoral en els GIST resistents a l’imatinib», explica el Dr. César Serrano, que afegeix que això ha estat possible gràcies a la recerca que ha permès identificar els mecanismes estructurals i funcionals tant de la resposta com de la resistència als fàrmacs.

A l’article també s’assenyala que els dos principals desafiaments clínics que s’han d’afrontar en els propers anys impliquen l’erradicació del tumor en pacients amb GIST en estadis inicials de la malaltia i la maximització de la resposta tumoral a l’estadi tardà. «Per tenir èxit en això serà important continuar aprofundint en la comprensió dels mecanismes que hi ha després de l’adaptació a la inhibició de KIT i l’evasió de l’apoptosi, l’evolució del tumor després de línies de tractament successives, i explorar estratègies terapèutiques creatives clínicament noves», afegeix el Dr. Serrano, que exposa com, per aconseguir tot això, serà important el desenvolupament de la biòpsia líquida, que permeti fer un diagnòstic més precoç i un seguiment millor de la malaltia, així com la necessitat de noves teràpies de combinació. «Dues dècades de recerca clínica i translacional activa han servit per tenir prou evidència preclínica i clínica de la importància de bloquejar simultàniament diversos mecanismes de resistència o adaptació, cosa que és possible precisament amb aquests tractaments combinats».

Consens per al sarcoma amb fusions del gen NTRK
Les fusions genètiques que comprometen els gens NTRK1, NTRK2, o NTRK3 poden donar lloc a diversos tipus de càncer. La principal subclasse de tumors que tendeixen a tenir aquestes fusions són precisament els sarcomes, especialment els tumors estromàtics gastrointestinals. Els tumors amb fusions NTRK poques vegades tenen altres mutacions oncoiniciadores, la qual cosa limita l’eficàcia de la majoria dels agents dirigits. No obstant això, en els darrers anys han aparegut nous agents dirigits a les proteïnes tropomiosina receptor cinasa (TRK, per les sigles en anglès), que han marcat una nova era en l’oncologia de precisió amb les aprovacions del larotrectinib i l’entrectinib.

«No obstant això, la raresa i la complexitat diagnòstica de les fusions de gens NTRK plantegen una sèrie de preguntes i desafiaments per als metges», explica la Dra. Claudia Valverde, oncòloga mèdica experta en sarcomes de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, que afegeix que «per abordar aquests desafiaments, la Xarxa Mundial de Sarcoma va convocar dues reunions d’oncòlegs i patòlegs experts en sarcomes a partir de les quals hem desenvolupat una guia pràctica sobre el maneig de pacients amb sarcoma que presenten fusions del gen NTRK». Aquesta guia ha estat publicada a la revista Annals of Oncology2.

En aquesta guia s’ha desenvolupat un algoritme que indica què cal fer en els pacients amb sarcoma per poder identificar millor aquells que presenten fusions NTRK i que obtindrien més benefici amb l’administració dels inhibidors TRK. «Aquests inhibidors brinden noves opcions de tractament personalitzat amb el potencial d’allargar la supervivència i millorar la qualitat de vida en alguns pacients. La integració de les proves de fusió NTRK en el diagnòstic actual dels pacients amb sarcoma és especialment desafiadora a causa de la raresa d’aquest biomarcador», afegeix el Dr. Serrano.

D’aquesta manera, el grup d’experts –entre els quals hi ha el Dr. Serrano i la Dra. Claudia Valverde, oncòloga mèdica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i del Grup Tumors Genitourinaris, del Sistema Nerviós Central i Sarcoma del VHIO– ha proposat una estratègia de diagnòstic que considera l’estadi de la malaltia i els subtipus histològics i moleculars per facilitar les proves de rutina per a l’expressió del TRK i les proves posteriors per a les fusions del gen NTRK. «Es tracta, en definitiva, d’una guia amb la qual es pretén ajudar tant els altres especialistes com els pacients amb sarcoma a causa de les dificultats d’identificació d’aquest tipus de tumors», finalitza el Dr. Serrano.

Referències:

1Serrano C, George S. Gastrointestinal Stromal Tumor: Challenges and Opportunities for a New Decade. Clin Cancer Res October 1 2020 (26) (19) 5078-5085; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1706

2Demetri GD, Antonescu CR, Bjerkehagen B, Bovée JVMG, Boye K, Chacón M, Dei Tos AP, Desai J, Fletcher JA, Gelderblom H, George S, Gronchi A, Haas RL, Hindi N, Hohenberger P, Joensuu H, Jones RL, Judson I, Kang YK, Kawai A, Lazar AJ, Le Cesne A, Maestro R, Maki RG, Martín J, Patel S, Penault-Llorca F, Raut CP, Rutkowski P, Safwat A, Sbaraglia M, Schaefer IM, Shen L, Serrano C, Schöffski P, Stacchiotti S, Hall KS, Tap WD, Thomas DM, Trent J, Valverde C, van der Graaf WTA, von Mehren M, Wagner A, Wardelmann E, Naito Y, Zalcberg J, Blay JY. Diagnosis and management of tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion sarcomas: expert recommendations from the World Sarcoma Network. Ann Oncol. 2020 Sep 3:S0923-7534(20)42297-5. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2232. Epub ahead of print. PMID: 32891793.