fbpx

La UITM-CaixaResearch presenta a l’ASCO seus avenços en el desenvolupament terapèutic contra el càncer

  • La Dra. Irene Braña, investigadora de la Unitat d’Investigació de Teràpia Molecular del Cáncer (UITM)-CaixaResearch, ha fet una presentació oral en la qual ha exposat els primers resultats d’una combinació de la nova molècula TNO155 amb inhibidors de KRAS, que ofereix beneficis prometedors en pacients de melanoma sense mutació BRAF .
  • Per la seva banda, la Dra. Elena Garralda, que dirigeix ​​la UITM-CaixaResearch, també ha estat una participant destacada d’aquest congrés, on ha participat a diferents estudis, entre els quals un estudi en què ha presentat els primers resultats de CB-103, un fàrmac que sembla que funciona en pacients amb mutacions que activen la via NOTCH.
  • També hi han tingut un paper destacat altres investigadors com el Dr. Vladimir Galvao, el Dr. Honey Oberoi i el Dr. Omar Saavedra. Els dos primers han presentat estudis sobre el desenvolupament de biomarcadors i l’últim sobre els resultats de combinacions d’inhibidors del punt de control immunitari en població no seleccionada.

Barcelona, ​​4 de juny de 2021. El coneixement profund de les característiques moleculars dels diferents tipus de cèl·lules tumorals està permetent els darrers anys el desenvolupament de noves teràpies dirigides. Es tracta de tractaments dirigits a alguna de les dianes que ha descobert la investigació recent i que comencen a plantejar-se com una alternativa seriosa que ajudi a dur a terme una medicina personalitzada. La Unitat d’Investigació de Teràpia Molecular del Càncer (UITM) – Caixaresearch del Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), que dirigeix ​​la Dra. Elena Garralda, treballa en aquesta línia. Al Congrés Virtual de la Societat Americana d’Oncologia Clínica (ASCO) que se celebra entre els dies 4 i 8 de juny, ha tingut un paper destacat presentant diferents estudis que han realitzat.

«Com més ampli sigui l’arsenal terapèutic de què es disposi en el tractament del càncer, seran millors els resultats dels pacients. La investigació dels últims anys ha permès identificar diferents dianes per a les quals s’estan desenvolupant nous fàrmacs. En aquest congrés hem participat en diferents estudis en aquesta línia», explica la Dra. Elena Garralda, que, a més de presentar diferents estudis realitzats a la UITM-CaixaResearch, també va ser escollida comentarista en una sessió en la qual es van explicar els últims progressos en el desenvolupament de nous agents dirigits.

Buscant noves poblacions en melanoma i carcinoma microcític de pulmó
En els últims quinze anys s’han identificat petites poblacions de pacients en melanoma i carcinoma microcític de pulmó les característiques moleculars dels quals els conferien sensibilitat a fàrmacs dirigits, com el melanoma amb mutació en el gen BRAF o el carcinoma de pulmó EGFR mutat. El gen RAS i les seves proteïnes són un conjunt d’interruptors i reguladors moleculars molt importants en una gran varietat de rutes de transmissió de senyals cel·lulars que controlen diferents mecanismes com la proliferació, l’adhesió i la migració cel·lulars o l’apoptosi, entre d’altres. Tant aquest gen com les seves proteïnes relacionades sovint estan alterats en els tumors malignes, la qual cosa provoca un augment en la capacitat d’invasió i metàstasi i una disminució de la mort de les cèl·lules tumorals. Per aquest motiu s’ha convertit en una diana important per al desenvolupament de noves teràpies.

Entre aquestes  teràpies destaquen els inhibidors d’un tipus específic de mutació de KRAS –la mutació G12C–, un gen que dona origen a una proteïna que participa en les vies de senyalització cel·lular que controlen la multiplicació, la maduració i la destrucció de les cèl·lules. Aquesta mutació es troba en un nombre petit de pacients amb càncer de pulmó de cèl·lules no petites, el colorectal o el de pàncrees. Ara, una nova teràpia dirigida és el TNO155, que inhibeix una fosfatasa, la SHP2, que s’encarrega de la transducció dels receptors tirosina-cinasa, especialment la via MPAK, i que està implicat en l’activació de la mutació RAS. «És una molècula molt nova que creiem que, combinada amb els inhibidors de KRAS, aconseguint que RAS es quedi en la seva forma inactiva, pot aconseguir millorar-ne l’efectivitat», comenta la Dra. Irene Braña, investigadora de la UITM-Caixaresearch. És la primera autora d’un assaig els resultats inicials del qual per a la determinació de la dosi adequada de TNO155 en adults amb tumors sòlids avançats s’han presentat com una comunicació oral precisament aquest any a l’ASCO. Aquesta ha estat una de les vuit presentacions que el comitè científic ha considerat millors en l’àrea de «no immunoteràpia».

En diferents estudis preclínics el TNO155 havia demostrat que tenia un paper molt important en diferents combinacions. Ara s’ha dut a terme per primera vegada un assaig per determinar-ne la dosi adequada, caracteritzar-ne la seguretat i tolerabilitat i identificar règims per a estudis futurs. «Tot i que és un assaig per definir-ne la dosi, la veritat és que també ens ha permès veure algunes dades sobre la seva eficàcia i així hem pogut constatar algunes respostes parcials, entre les quals destaca sobretot el grup de pacients amb melanoma sense mutació BRAF; a aquests pacients en l’actualitat encara no se’ls pot administrar cap tipus de teràpia dirigida i en ells l’ús del TNO155 com a monoteràpia ha donat bons resultats», continua explicant la Dra. Braña, que assenyala que tot i així s’espera que aquest nou fàrmac pugui tenir un paper important en diferents combinacions amb immunoteràpia que ja s’estan explorant.

Com evitar que les cèl·lules tumorals s’escapin de l’apoptosi
La via de senyalització NOTCH té un paper fonamental en diferents etapes de desenvolupament cel·lular, com la proliferació, el creixement, la diferenciació i l’apoptosi o mort cel·lular, però també està involucrada en una gran varietat de malalties, la més freqüent de les quals és el càncer quan presenta mutacions, delecions, translocacions o insercions virals en els seus gens. Diferents estudis han servit per entendre com, depenent del nivell d’expressió i del context d’aquesta via de senyalització, les cèl·lules tumorals poden generar resistència a l’apoptosi. Per tant s’ha considerat que aquesta podia ser una diana potencial per desenvolupar teràpies més efectives contra el càncer.

Un d’aquests fàrmacs dirigits seria CB-103, que inhibeix de manera selectiva la interacció CLS-NiCd; això condueix a una regulació a la baixa precisament de la via de senyalització NOTCH i ha demostrat una activitat anticancerígena potent tant com a agent únic com en combinació amb quimioteràpies i altres teràpies dirigides a models preclínics. «En aquest moment estem realitzant l’assaig que ens permetrà establir la dosi més adequada d’aquest nou fàrmac i també comprovar-ne la seguretat. Aquestes primeres dades són els que hem donat a conèixer en aquest últim congrés d’ASCO», explica la Dra. Garralda, que ha estat la primera autora de l’assaig.

Per a l’estudi es van seleccionar pacients amb tumors sòlids avançats o recurrents en els quals s’havia buscat que hi hagués mutacions que activessin la via NOTCH. En total van prendre part en l’assaig 41 pacients, 19 dels quals amb carcinoma adenoide quístic, 16 amb càncer colorectal, 4 de càncer de mama i 2 de càncer de pròstata. Tots ells havien rebut almenys dues línies de teràpia anteriors. Els esdeveniments adversos més comuns que es van presentar van ser nàusees, diarrea, dispèpsia, fatiga i visió borrosa, però no va caldre mai interrompre el tractament a causa d’això.

La millor resposta que es va aconseguir va ser una malaltia estable, i es va aconseguir en els pacients amb carcinoma adenoide quístic una mediana de supervivència lliure de progressió de malaltia de 21,7 setmanes. «També és important destacar que en tres d’aquests pacients amb malaltia NOTCH positiva es va observar una aturada temporal del creixement tumoral. Un pacient va mostrar una reducció en la grandària d’una lesió hepàtica de fins a un 25% abans de la progressió a causa de noves lesions. Són dades positives sobre la possible eficàcia d’aquesta nova teràpia», assenyala el Dr. Omar Saavedra, investigador de la UITM-CaixaResearch, que també ha participat en l’assaig.

Són positives les combinacions d’inhibidors del control immunitari?
A més de les teràpies dirigides a dianes moleculars específiques, l’altre gran camp que s’està desenvolupant en gran mesura en els últims anys és el de la immunoteràpia, que pretén aprofitar el sistema immune del pacient per combatre la malaltia. El problema d’aquestes teràpies és que només és efectiva en un grup reduït de pacients i a més hi ha un grup determinat d’histologies que de base tenen una possibilitat de respondre molt escassa, els anomenats tumors freds. Aquests es caracteritzen per un microambient hostil que impedeix al sistema immune atacar les cèl·lules tumorals.

Entre les diferents estratègies d’immunoteràpia, una de les que estan obtenint més resultats és la inhibició del control immunitari o ICI, que bloqueja el mecanisme de defensa de les cèl·lules tumorals per escapar-se del sistema immune. Per millorar les taxes de resposta, en diversos assaigs clínics s’estan avaluant diferents estratègies de combinació. «No obstant això, la majoria d’aquests assajos no requereixen cap biomarcador i els pacients s’hi inclouen basant-se únicament en la histologia. El nostre objectiu va ser avaluar el benefici d’aquestes combinacions en pacients amb tumors freds no seleccionats inclosos en assajos clínics de fases precoces», comenta el Dr. Omar Saavedra, investigador de la UITM-Caixaresearch.

Els resultats del seu treball van demostrar que les combinacions d’aquests ICI tenen una activitat molt limitada en pacients amb tumors freds no seleccionats, amb un risc d’esdeveniments adversos relacionats amb el sistema immunològic i de malaltia hiperprogresiva. «Per tant, es necessiten amb urgència més estratègies de desenvolupament conjunt de fàrmacs i biomarcadors per augmentar el potencial benefici en aquest grup de pacients», afegeix el Dr. Omar Saavedra.

La necessitat d’avaluar els resultats
El desenvolupament de noves teràpies i tractaments és important, però també ho és poder avaluar si funcionen d’una manera adequada. Per això, també des de la UITM-Caixaresearch s’està investigant per poder desenvolupar nous biomarcadors i mètodes que permetin quantificar de manera objectiva la resposta a aquestes teràpies dirigides noves; també es van presentar a l’ASCO diversos estudis en aquesta línia de treball.

Una de les eines que estan evolucionant més és la biòpsia líquida. Mitjançant una simple anàlisi de sang es busca ADN tumoral circulant lliure (ctDNA són les sigles en anglès) i d’aquesta manera es pot saber la resposta als tractaments d’un tumor sense necessitat d’extreure teixit, predir quan es pot produir una recaiguda o establir-ne l’heterogeneïtat de manera molt més precisa. Des de la UITM-CaixaResearch, en col·laboració amb l’equip del Dr. Rodrigo A. Toledo, investigador translacional del Grup de Tumors Gastrointestinals i Endocrins del VHIO, es va investigar si aquesta quantificació del ctDNA podria servir per controlar pacients tractats amb inhibidors del punt de control en fases inicials dels assajos clínics. «La majoria dels mètodes basats en aquest ADN tumoral circulant requereixen la seqüència del genoma complet de mostres tumorals, seguida del disseny de panells personalitzats amb finalitats de seguiment. En aquest treball, avaluem el valor pronòstic i predictiu de la quantificació total del ctDNA exclusivament a partir de mostres de plasma», comenta el Dr. Vladimir Galvao, primer autor de la publicació, que apunta com els resultats van demostrar aquesta hipòtesi. També assenyala que els canvis dinàmics precoços del ctDNA podrien ser una eina útil per predir els resultats de la supervivència lliure de progressió de malaltia.

Entre les barreres més importants en l’aplicació dels tractaments amb inhibidors del punt de control immunitari hi ha el desenvolupament de resistències. Una estratègia per superar-les és l’aplicació d’immunoteràpia intratumoral, que pretén promoure una resposta immune específica del tumor més fort i reduir l’exposició sistèmica; en l’actualitat s’està provant amb una àmplia varietat d’agents. «A causa de la intervenció local en els tumors, l’avaluació radiològica per RECIST estàndard és un desafiament i calen nous mètodes de resposta que capturin i integrin la resposta local i sistèmica a aquestes noves teràpies», explica el Dr. Honey Oberoi, investigador de la UITM-Caixaresearch; a l’ASCO va presentar un pòster, l’objectiu del quan  va ser avaluar la viabilitat i la utilitat clínica d’itRECIST, un criteri de resposta per a immunoteràpia intratumoral. La conclusió és que és factible implementar aquest nou criteri, que afegeix precisió a l’avaluació radiològica de l’activitat intratumoral local i distant de les teràpies intratumorals humanes.

Referències:

  • Irene Braña, Geoffrey Shapiro, Melissa Lynne Johnson, Helena Alexandra Yu, Debbie Robbrecht, Daniel Shao-Weng Tan, Lillian L. Siu, Hironobu Minami, Neeltje Steeghs, Thomas Hengelage, Eugene Tan, Kelly Biette, Kun Xu, Susan Elizabeth Moody, Maria Jove. Initial results from a dose finding study of TNO155, a SHP2 inhibitor, in adults with advanced solid tumors. ASCO Annual Meeting. 2021. https://meetinglibrary.asco.org/record/195783/abstract
  • Elena Lopez Miranda, Anastasios Stathis, Dagmar Hess, Fabricio Racca, Doris Quon, Jordi Rodon, Omar Saavedra Santa Gadea, Jose Manuel Perez Garcia, Paolo Nuciforo, Ana Vivancos, Javier Cortes, Renata Ferrarotto, Oliver Schönborn-Kellenberger, Michele Vigolo, Maria Bobadilla, Laura Beni, Rajwinder Lehal, Michael Pascal Bauer, Florian D. Vogl, Elena Garralda. Phase 1 study of CB-103, a novel first-in-class inhibitor of the CSL-NICD gene transcription factor complex in human cancers. ASCO Annual Meeting. 2021. https://meetinglibrary.asco.org/record/196779/abstract
  • Omar Saavedra Santa Gadea, Alberto Hernando-Calvo, Roger Berche, Maria Vieito, Irene Brana, Ignacio Matos, Guzman Alonso, Vladimir Galvao, Analia Azaro, Honey Kumar Oberoi, Natassia Ann Wornham, Javier Ros, Juan Francisco Grau Béjar, Carmen García, Teresa Macarulla, Jaume Capdevila, Elena Elez, Josep Tabernero, Rodrigo Dienstmann, Elena Garralda. Evaluating the role of immune-checkpoint inhibitor (ICI) combinations in patients (pts) with unselected “cold” tumors enrolled in early clinical trials (CT). ASCO Annual Meeting. 2021. https://meetinglibrary.asco.org/record/196140/abstract
  • Vladimir Galvao, Ignacio Matos, Ana Moreno, Guzman Alonso, Irene Brana, Maria Villar, Omar Saavedra Santa Gadea, Honey Kumar Oberoi, Javier Ros, Roger Berche, Natassia Ann Wornham, Carlota Arenillas, Cristina Saura, Ana Oaknin, Enriqueta Felip, Eva Muñoz-Couselo, Elena Elez, Josep Tabernero, Rodrigo Toledo, Elena Garralda. Impact of circulating tumor DNA (ctDNA) detection on survival outcomes of patients (pts) treated with immune-checkpoint inhibitors (ICIs) in early clinical trials. ASCO Annual Meeting. 2021. https://meetinglibrary.asco.org/record/196150/abstract
  • Honey Kumar Oberoi, Xavier Serres-Créixams, Guzman Alonso, Ignacio Matos, Alberto Hernando-Calvo, Eva Muñoz-Couselo, Marc Diez, Iosune Baraibar, Maria Vieito, Omar Saavedra Santa Gadea, Vladimir Galvao, Gemma Mur-Bonet, Guillem Cunill-Macià, Mafalda Oliveira, Enriqueta Felip, Teresa Macarulla, Elena Elez, Josep Tabernero, Irene Braña, Elena Garralda. ItRECIST adapted efficacy assessment in solid tumors treated with intratumoral immunotherapy. ASCO Annual Meeting. 2021. https://meetinglibrary.asco.org/record/200385/abstract
04/06/2021|