CFAH GRUP DE BIOMARCADORS TUMORALS – VHIO – Vall d'Hebron Institute of Oncology

GRUP DE BIOMARCADORS TUMORALS

RECERCA PRECLÍNICA I TRASLACIONAL
Grup de biomarcadors tumorals

JOSEP VILLANUEVA
Investigador principal
Biosketch

La comunicació de les cèl·lules tumorals amb el seu microambient juga un paper important en la iniciació i progressió del tumor. Les cèl·lules canceroses segresten l’ecosistema del microambient tumoral a través de la senyalització paracrina per promoure un microambient pro-oncogènic que és crucial per al desenvolupament de tumors primaris i metastàtics.

El nostre principal objectiu és caracteritzar els mecanismes adoptats per aquestes cèl·lules per comunicar-se entre si i amb el seu microambient durant l’oncogènesi. El nostre objectiu és explotar aquestes dades per avançar en el descobriment de biomarcadors i dianes per a fàrmacs.

La hipòtesi de treball del nostre equip és que les vies de senyalització cel·lular pateixen alteracions durant el procés d’oncogènesi i que aquests canvis es tradueixen en una secreció diferencial de proteïnes, que també es pot utilitzar potencialment per identificar marcadors secretats. A més, algunes de les proteïnes regulades diferencialment podrien ser missatgers extracel·lulars directes de les vies de senyalització intracel·lular que contribueixen a les etapes fonamentals implicades en la iniciació i progressió del càncer, pel que representen possibles dianes terapèutiques.

L’enfocament metodològic del nostre grup es centra en perfilar el subproteoma secretat (“secretoma”) de les cèl·lules mitjançant espectrometria de masses quantitativa. La majoria de les proteïnes secretades contenen un pèptid senyal que dirigeix ​​la seva distribució a l’espai extracel·lular a través de la via secretora de reticle endoplasmàtic (RE) i l’aparell de Golgi. Una de les observacions més sorprenents quan els perfils de secretoma es produeixen i analitzen amb cura és que contenen centenars de proteïnes intracel·lulars teòriques.

Informes recents que mostren proteïnes intracel·lulars amb funcions extracel·lulars alternatives suggereixen que podria haver-hi noves funcions proteiques associades amb localitzacions subcel·lulars alternatives implicades en l’oncogènesi. D’acord amb aquesta idea, els nostres recents esforços en el context de la terapèutica i la invasió tumoral ens han portat a plantejar la hipòtesi que la caracterització de la secreció de proteïnes no clàssica podria conduir a el desenvolupament de noves teràpies antineoplàsiques.

OBJECTIUS ESTRATÈGICS

  • Aprofitar el paper de la secreció no clàssica vinculada a la invasió tumoral i la metàstasi per identificar biomarcadors i dianes terapèutiques contra el càncer de mama.
  • Caracteritzar el paper de la HMGA1 extracel·lular en la invasió i metàstasi del càncer de mama.
  • Caracterització dels mecanismes adoptats per les cèl·lules tumorals per comunicar-se amb el seu microambient durant el tractament per establir biomarcadors secretats de resposta/resistència a les teràpies farmacològiques contra el càncer.

ASPECTES DESTACATS

  • Recentment hem generat anticossos monoclonals (ACM) contra HMGA1 i ara els estem validant in vitro. Els resultats obtinguts utilitzant els anticossos en assajos de migració, invasió i senyalització de el càncer són molt prometedors. Preveiem seguir validant-com biomarcadors predictors de metàstasi en càncer de mama i com a fàrmacs que podrien bloquejar la invasió i la metàstasi en càncer de mama triple negatiu (CMTN).

EQUIP

  • Investigador principal
    • Josep Villanueva
  • Becaris postdoctorals
    • Chiara Bellio
    • Olga Méndez
    • Nathalie Meo-Evoli
  • Tècnics
    • Mireia Pares
    • Candida Salvans
    • Gabriel Tamayo

 


Publicacions científiques més rellevants

  • Méndez O, Pérez J, Soberino J, Racca F, Cortés J, Villanueva J. Clinical Implications of Extracellular HMGA1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2019. 20(23), 5950.
  • Méndez O, Peg V, Salvans C, Pujals M, Fernández Y, Abasolo I, Pérez J, Matres  A, Valeri M, Gregori J, Villarreal L, Schwartz S Jr, Ramon Y Cajal S, Tabernero J, Cortés J, Arribas J, Villanueva J. Extracellular HMGA1 Promotes Tumor Invasion and Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6367-6382
  • Méndez O, Villanueva J. Challenges and opportunities for cell line secretomes in cancer proteomics.Proteomics Clin Appl. 2015;9(3-4):348-357.
  • Katsila T, Juliachs M, Gregori J, Macarulla T, Villarreal L, Bardelli A, Torrance C, Elez E, Tabernero J, Villanueva J. Circulating pEGFR is a candidate response biomarker of cetuximab therapy in colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2014 Dec; 20(24): 6346-56
  • Villarreal L, Méndez O, Salvans C, Gregori J, Baselga J, Villanueva J*. Unconventionalsecretion is a major contributor of cancer cell line secretomes. Mol Cell Proteomics. 2013, 12(5):1046-60.
  • Gregori J, Méndez O, Katsila T, Pujals M, Salvans C, Villarreal L, Arribas J, Tabernero J, Sánchez A, Villanueva J. Enhancing the Biological Relevance of Secretome-Based Proteomics by Linking Tumor Cell Proliferation and Protein Secretion. J. Proteome Res. 2014 Jul;
  • Gregori J, Villarreal L, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J. An effect size filter improves the reproducibility in spectral counting-based comparative proteomics. J Proteomics 2013 Dec; 95: 55-65
  • Gregori J, Villarreal L, Méndez O, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J. Batch effects correction improves the sensitivity of significance tests in spectral counting-based comparative discovery proteomics. J Proteomics 2012 Jul; 75(13): 3938-51
  • Lawlor K, Nazarian A, Lacomis L, Tempst P, Villanueva J*. Pathway-based biomarker search by high-throughput proteomics profiling of secretomes. J Proteome Research. 2009. 8(3):1489-503.

Totes les publicacions

  • Méndez O, Pérez J, Soberino J, Racca F, Cortés J,  Villanueva J. Clinical Implications of Extracellular HMGA1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2019, 20(23), 5950.
  • Arreal L, Piva M, Fernández S, Revandkar A, Schaub-Clerigué A, Villanueva J, Zabala-Letona A, Pujana M, Astobiza I, Cortazar AR, Hermanova I, Bozal-Basterra L, Arruabarrena-Aristorena A, Crespo JR, Valcarcel-Jimenez L, Zúñiga-García P, Canals F, Torrano V, Barrio R, Sutherland JD, Alimonti A, Martin-Martin N, Carracedo A.Targeting PML in triple negative breast cancer elicits growth suppression and senescence. Cell Death Differ. 2019 Oct 1. doi: 10.1038/s41418-019-0407-5.
  • Méndez O, Peg V, Salvans C, Pujals M, Fernández Y, Abasolo I, Pérez J, Matres  A, Valeri M, Gregori J, Villarreal L, Schwartz S Jr, Ramon Y Cajal S, Tabernero J, Cortés J, Arribas J, Villanueva J. Extracellular HMGA1 Promotes Tumor Invasion and Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6367-6382
  • Zacarias-Fluck MF, Morancho B, Vicario R, Luque Garcia A, Escorihuela M, Villanueva J, Rubio IT, Arribas J.  Effect of cellular senescence on the growth of HER2-positive breast cancers. J. Natl. Cancer Inst. 2015 May; 107(5)
  • Morancho B, Martínez-Barriocanal Á, Villanueva J, Arribas J.  Role of ADAM17 in the non-cell autonomous effects of oncogene-induced senescence. Breast Cancer Res. 2015; 17: 106
  • Katsila T, Juliachs M, Gregori J, Macarulla T, Villarreal L, Bardelli A, Torrance C, Elez E, Tabernero J, Villanueva J.  Circulating pEGFR is a candidate response biomarker of cetuximab therapy in colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2014 Dec; 20(24): 6346-56
  • Nazarian A, Lawlor K, Yi SS, Philip J, Ghosh M, Yaneva M, Villanueva J, Saghatelian A, Assel M, Vickers AJ, Eastham JA, Scher HI, Carver BS, Lilja H, Tempst P.  Inhibition of circulating dipeptidyl peptidase 4 activity in patients with metastatic prostate cancer. Mol. Cell Proteomics 2014 Nov; 13(11): 3082-96
  • Gregori J, Méndez O, Katsila T, Pujals M, Salvans C, Villarreal L, Arribas J, Tabernero J, Sánchez A, Villanueva J.  Enhancing the Biological Relevance of Secretome-Based Proteomics by Linking Tumor Cell Proliferation and Protein Secretion. J. Proteome Res. 2014 Jul;
  • Segura V, Medina-Aunon JA, Mora MI, Martínez-Bartolomé S, Abian J, Aloria K, Antúnez O, Arizmendi JM, Azkargorta M, Barceló-Batllori S, Beaskoetxea J, Bech-Serra JJ, Blanco F, Monteiro MB, Cáceres D, Canals F, Carrascal M, Casal JI, Clemente F, Colomé N, Dasilva N, Díaz P, Elortza F, Fernández-Puente P, Fuentes M, Gallardo O, Gharbi SI, Gil C, González-Tejedo C, Hernáez ML, Lombardía M, Lopez-Lucendo M, Marcilla M, Mato JM, Mendes M, Oliveira E, Orera I, Pascual-Montano A, Prieto G, Ruiz-Romero C, Sánchez del Pino MM, Tabas-Madrid D, Valero ML, Vialas V, Villanueva J, Albar JP, Corrales FJ.  Surfing transcriptomic landscapes. A step beyond the annotation of chromosome 16 proteome. J. Proteome Res. 2014 Jan; 13(1): 158-72
  • Gregori J, Villarreal L, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J.  An effect size filter improves the reproducibility in spectral counting-based comparative proteomics. J Proteomics 2013 Dec; 95: 55-65
  • Angelini PD, Zacarias Fluck MF, Pedersen K, Parra-Palau JL, Guiu M, Bernadó Morales C, Vicario R, Luque-García A, Navalpotro NP, Giralt J, Canals F, Gomis RR, Tabernero J, Baselga J, Villanueva J, Arribas J.  Constitutive HER2 signaling promotes breast cancer metastasis through cellular senescence.Cancer Res. 2013 Jan; 73(1): 450-8
  • Gregori J, Villarreal L, Méndez O, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J.  Batch effects correction improves the sensitivity of significance tests in spectral counting-based comparative discovery proteomics. J Proteomics 2012 Jul; 75(13): 3938-51
  • Sánchez A, Villanueva J.  PI3K-based molecular signatures link high PI3K pathway activity with low ER levels in ER+ breast cancer. Expert Rev Proteomics 2010 Dec; 7(6): 819-21
  • Villanueva J, Nazarian A, Lawlor K, Tempst P.  Monitoring peptidase activities in complex proteomes by MALDI-TOF mass spectrometry. Nat Protoc 2009; 4(8): 1167-83
  • Lawlor K, Nazarian A, Lacomis L, Tempst P, Villanueva J.  Pathway-based biomarker search by high-throughput proteomics profiling of secretomes. J. Proteome Res. 2009 Mar; 8(3): 1489-503
  • Villanueva J, Nazarian A, Lawlor K, Yi SS, Robbins RJ, Tempst P.  A sequence-specific exopeptidase activity test (SSEAT) for “functional” biomarker discovery. Mol. Cell Proteomics 2008 Mar; 7(3): 509-18
  • Villanueva J, Philip J, DeNoyer L, Tempst P.  Data analysis of assorted serum peptidome profiles. Nat Protoc 2007; 2(3): 588-602
  • Villanueva J, Lawlor K, Toledo-Crow R, Tempst P.  Automated serum peptide profiling. Nat Protoc 2006; 1(2): 880-91
  • Villanueva J, Martorella AJ, Lawlor K, Philip J, Fleisher M, Robbins RJ, Tempst P.  Serum peptidome patterns that distinguish metastatic thyroid carcinoma from cancer-free controls are unbiased by gender and age. Mol. Cell Proteomics 2006 Oct; 5(10): 1840-52
  • Villanueva J, Shaffer DR, Philip J, Chaparro CA, Erdjument-Bromage H, Olshen AB, Fleisher M, Lilja H, Brogi E, Boyd J, Sánchez-Carbayo M, Holland EC, Cordon-Cardo C, Scher HI, Tempst P. Differential exoprotease activities confer tumor-specific serum peptidome patterns. J. Clin. Invest. 2006 Jan; 116(1): 271-84
  • Villanueva J, Philip J, Entenberg D, Chaparro CA, Tanwar MK, Holland EC, Tempst P.  Serum peptide profiling by magnetic particle-assisted, automated sample processing and MALDI-TOF mass spectrometry. Anal. Chem. 2004 Mar; 76(6): 1560-70