CFAH GRUP DE DINÀMICA DE LA CROMATINA EN CÀNCER – VHIO – Vall d'Hebron Institute of Oncology

GRUP DE DINÀMICA DE LA CROMATINA EN CÀNCER

RECERCA PRECLÍNICA I TRANSLACIONAL
Grup de Dinàmica de la Cromatina en Càncer

SANDRA PEIRÓ
Principal Investigator
Biosketch

El nostre laboratori busca conèixer millor de quina manera l’epigenètica i l’estructura i dinàmica de la cromatina afecten el comportament cel·lular, amb un enfocament específic en el càncer. A través dels nostres estudis integrals, el nostre objectiu és analitzar el paper dels canvis epigenètics en el càncer, identificar els mecanismes de resposta i resistència als medicaments antineoplàsics i explorar noves oportunitats terapèutiques.

En els últims anys, hem dilucidat els canvis epigenètics durant l’EMT i la progressió del càncer, i hem descobert una nova modificació de la histona H3 (H3 rovellada) enriquida en heterocromatina que està implicada en la condensació de la cromatina i la transició a un destí cel·lular metastàsic (publicat a Mol. Cell, FEBS J. i Oncogene). També hem descobert l’important paper de la Lamin-B1 en la reorganització de l’estructura de la cromatina 3D durant l’EMT (publicat el 2018, Nat. Commun.).

Ens hem compromès així mateix a descriure l’associació de les modificacions de la conformació de la cromatina amb l’adquisició de trets malignes i avaluar les conseqüències funcionals d’aquests desenvolupaments en gens i vies. Els propers passos implicaran desxifrar com es produeixen aquestes alteracions a nivell molecular i identificar amb major precisió a aquests suposats culpables per a futures teràpies dirigides.

OBJECTIUS ESTRATÈGICS

    • Conèixer l’estructura i la dinàmica de la cromatina 3D en el càncer des d’una perspectiva de recerca bàsica.
    • Identificar biomarcadors i mecanismes epigenètics de resposta i resistència a fàrmacs en el càncer de mama ER +, colangiocarcinomas i carcinomes de línia mitjana NUT.

    En concret:

    • Quins esdeveniments moleculars dirigeixen els moviments de la cromatina?
    • Es deuen aquests esdeveniments a la unió específica d’un subconjunt de factors de transcripció?
    • Fins a quin punt són reversibles els canvis en l’arquitectura de la cromatina?
    • Durant el procés de metàstasi, les cèl·lules passen per un estat intermedi. Posseeix aquest estat una arquitectura específica i genòmica que determina el destí metastàtic? Seria possible bloquejar-lo?
    • Quin és el paper de l’H3 oxidat en altres tipus de tumors? Seria possible inhibir aquesta oxidació mitjançant una teràpia basada en pèptids?
    • Identificació de components epigenètics clau mitjançant PDX, línies cel·lulars de colangiocarcinoma-CAS 9 i organoides amb fàrmacs epigenètics utilitzats actualment en assajos clínics.
    • És possible combinar diferents fàrmacs per vèncer la resistència?
    • Quins són els biomarcadors que permetran estratificar els pacients per a un tractament més eficaç?

ASPECTES DESTACATS

  • Hem descobert la funció molecular de la histona H3 rovellada al CMTN.
  • Hem consolidat la nostra col·laboració amb el Grup de Tumors gastrointestinals i Endocrins del VHIO (IP: Teresa Macarulla) per mitjà d’una beca de la Fundació La Marató TV3.

EQUIP

  • Investigador principal
    • Sandra Peiró
  • Becaris postdoctorals
    • Laura Pascual
    • Gemma Serra
    • Tian Tian
  • Estudiants llicenciats
    • Mar Cosin
    • Carmen Escudero
    • Queralt Serra
  • Estudiants
    • Josep Francesch
    • Laura Mondejar
    • Macarena Palacios
  •  Tècnic
    • Jessica Querol Paños

Publicacions científiques més rellevants

  • Pascual-Reguant L, Blanco E, Galan S, Le Dily F, Cuartero Y, Serra-Bardenys G, Di Carlo V, Iturbide A, Cebrià-Costa JP, Nonell L, de Herreros AG, Di Croce L, Marti-Renom MA, Peiró S. Lamin B1 mapping reveals the existence of dynamic and functional eurchromatin lamin B1 domains. Nat Commun. 2018 Aug 24;9(1):3420.
  • Verde G, De Llobet LI, Wright RHG, Quilez J, Peiró S, Le Dily F, Beato M. Unliganded progesterone receptor governs estrogen receptor gene expression by regulating DNA methylation in breast cancer cells. Cancers (Basel). 2018 Oct 5;10(10).
  • Mazzolini R, Gonzalez N, Garcia-Garijo A, Millanes-Romero A, Peiró S, Smith S, Garcia de Herreros A and Canudas S. Snail1 transcription factor controls telomere transcription and integrity. Nucleic Acids Res. 2017 Oct 20.
  • Izquierdo-Bouldstridge A, Bustillos A, Bonet-Costa C, Aribau-Miralbés P, l García-Gomis D, Dabad M, Esteve-Codina A, Pascual-Reguant L, Peiró S, Esteller M, Murtha M, Millán-Ariño L, Jordan A. Histone H1 depletion triggers an interferon response in cancer cells via activation of heterochromatic repeats. Nucleic Acids Res. 2017 Nov 16;45(20):11622-11642.
  • Verde G, Querol-Paños J, Cebrià-Costa JP, Pascual-Regu ant L, Serra-Bardenys G, Iturbide A and Peiró S. Lysine-Specific Histone Demethylases Contribute to Cellular Differentiation and Carcinogenesis. Epigenomes. 2017, 1(1), 4.
  • Herranz N, Dave N, Millanes-Romero A, Pascual L, Morey L, Díaz VM, Lorenz-Fonfria V, Gutierrez-Gallego R, Jerónimo C, Itubide A, Di Croce L, García de Herreros A and Peiró S. Lysyl Oxidase-Like 2 (LOXL2) Oxidizes Trimethylated Lysine 4 in Histone H3. FEBS J. 2016
  • Itubide A, Pascual L, Fargas L, Cebrià JP, Alsina B, García de Herreros A and Peiró S. LOXL2 oxidizes methylated TAF10 and controls TFIID-dependent genes during neural progenitor differentiation. Mol Cell. 2015
  • Millanes-Romero A, Herranz  N,  Loubat  J,  Iturbide  A,  Perrera  V,  Gil  J,  Jenuwein  T,  García  de Herreros A and Peiró S. Regulation of Heterochromatin Transcription by Snail1/ LOXL2 During Epithelial to Mesenchymal Transition. Mol Cell. 2013.
  • Herranz N, Pasini D, Díaz V, Francí C, Gutierrez  A, Dave N, Escrivà M, Hernandez-Muñoz  I, di Croce  L,  Helin  K,  García  de  Herreros  A  and  Peiró  S.  Polycomb complex 2 is required for E- Cadherin repression by Snail1 transcription factor. Mol Cell Biol. 28: 47772-81. 2008.
  • Escrivà M*, Peiró S* (co-authors),  Herranz N, Villagrasa P, Dave N, Montserrat-Sentís  B, Murray SA, Francí C, Gridley T, Virtanen I and García de Herreros A. Repression of PTEN phosphatase by Snail1  transcriptional  factor  during  gamma  radiation-induced  apoptosis. Mol Cell Biol. 28: 1528-40. 2008.

Totes les publicacions

  • Mazzolini R, Gonzalez N, Garcia-Garijo A, Millanes-Romero A, Peiró S, Smith S, Garcia de Herreros A and Canudas S. Snail1 transcription factor controls telomere transcription and integrity. Nucleic Acids Res. 2017 Oct 20.
  • Izquierdo-Bouldstridge A, Bustillos A, Bonet-Costa C, Aribau-Miralbés P, l García-Gomis D, Dabad M, Esteve-Codina A, Pascual-Reguant L, Peiró S, Esteller M, Murtha M, Millán-Ariño L, Jordan A. Histone H1 depletion triggers an interferon response in cancer cells via activation of heterochromatic repeats. Nucleic Acids Res. 2017 Nov 16;45(20):11622-11642.
  • Verde G, Querol-Paños J, Cebrià-Costa JP, Pascual-Regu ant L, Serra-Bardenys G, Iturbide A and Peiró S. Lysine-Specific Histone Demethylases Contribute to Cellular Differentiation and Carcinogenesis. Epigenomes. 2017, 1(1), 4.Herranz N, Dave N, Millanes-Romero A, Pascual L, Morey L, Díaz VM, Lorenz-Fonfria V, Gutierrez-Gallego R, Jerónimo C, Itubide A, Di Croce L, García de Herreros A and Peiró S. Lysyl Oxidase-Like 2 (LOXL2) Oxidizes Trimethylated Lysine 4 in Histone H3. FEBS J. 2016
  • Frigola J, Iturbide A, Lopez-Bigas N, Peiró S and Gonzalez-Pérez A. Altered oncomodules underline chromatin regulatory factors driver mutations. Oncotarget.  2016.
  • Beltran M, Aparicio-Prat E, Mazzolini R, Millanes-Romero A, Massó P, Jenner R, Díaz V, Peiró S and Garcia de Herreros A. Splicing of a non-coding antisense transcript controls LEF1 gene expression. Nucl Acids Res. 2015
  • Itubide A, Pascual L, Fargas L, Cebrià JP, Alsina B, García de Herreros A and Peiró S. LOXL2 oxidizes methylated TAF10 and controls TFIID-dependent genes during neural progenitor differentiation. Mol Cell. 2015
  • Itubide A, García de Herreros A and Peiró S. A new role for LOX and LOXL2 proteins in transcription regulation. FEBS Lett. Upcoming Special Issue: Epigenetics. 2014
  • Cebrià JP, Millanes-Romero A, García de Herreros A and Peiró S. The Essential Role of Heterochromatin Transcription in Cellular Transitions: The Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT), a Particular Case. Mol Cell Oncol. 2014.
  • Millanes-Romero A, Herranz  N,  Loubat  J,  Iturbide  A,  Perrera  V,  Gil  J,  Jenuwein  T, García  de Herreros A and Peiró S. Regulation of Heterochromatin Transcription by Snail1/ LOXL2 During Epithelial to Mesenchymal Transition. Mol Cell. 2013.
  • Villagrasa P, Díaz VM, Viñas-Castells R, Peiró S, Del Valle-Pérez B, Dave N, Rodríguez-Asiain  A, Casal JI, Lizcano JM, Duñach M, García de Herreros A. Akt2 interacts with Snail1 in the E-Cadherin promoter. Oncogene. 2011.
  • Dave N, Guaita-Esteruelas  S, Gutarra S, Frias À, Beltran M, Peiró S, de Herreros AG. Functional cooperation between Snail1 and twist in the regulation of ZEB1 expression during epithelial to mesenchymal transition. J Biol Chem. 2011.
  • Garcia  de  Herreros  A,  Peiró  S,  Nassour  M,  Savagner  P.  Snail  family  regulation  and  epithelial mesenchymal transitions in breast cancer progression. J. Mammary Gland Biol Neoplasia. 2010.
  • Herranz N, Pasini D, Díaz V, Francí C, Gutierrez  A, Dave N, Escrivà M, Hernandez-Muñoz  I, di Croce  L,  Helin  K,  García  de  Herreros  A  and  Peiró  S.  Polycomb  complex  2  is  required  for  E- Cadherin repression by Snail1 transcription  factor. Mol Cell Biol. 28: 47772-81. 2008.
  • Escrivà M*, Peiró S* (co-authors),  Herranz N, Villagrasa P, Dave N, Montserrat-Sentís  B, Murray SA, Francí C, Gridley T, Virtanen I and García de Herreros A. Repression of PTEN phosphatase by Snail1  transcriptional  factor  during  gamma  radiation-induced  apoptosis. Mol Cell Biol. 28: 1528-40. 2008.
  • Mejias-Luque  R,  Peiró  S,  Vincent  A,  Van  Seuningen  I  and  de  Bolós  C.  IL-6  induces  MUC4 expression  through  go130/STAT3   pathway  in  gastric  cancer  cell  lines.  BBA  Mol Cell Res. 10: 1728-36. 2008.
  • Solanes G, Porta de la Riva M, Agustí C, Casagolda  D, Sanchez-Aguilera  F, Larriba MJ, Pons F, Peiró S, Escrivà M, Muñoz A, Duñach M, García de Herreros A and Baulida J. E-Cadherin controls b-catenin  and  NFkB  transcriptional  activity  in  mesenchymal  gene  expression. J Cell Sci. 121: 2224-34. 2008.
  • Wanami  L, Chen  H, Peiró  S, García  de Herreros  A and Bacheler R. Vascular  endothelial  growth factor-A stimulates Snail expression in breast tumor cells: Implications for tumor progression. Exp Cell Res. 13: 2448-53. 2008.
  • Ortiz-Zapater  E*, Peiró S* (co-authors),  Roda O, Coromines  JM, Aguilar S, Ampurdanes C, Real FX  and  Navarro  P. Tissue  plasminogen  activator  induces  pancreatic  cell proliferation  by  a non- catalytic mechanism that requires ERK1/2 activation through Epidermal Growth Factor receptor and Annexin A2. Am J Pathol. 170: 1573-84. 2007.
  • Peiró S, Escrivà M, Puig I, Barberà MJ, Dave N, Herranz N, Larriba MJ, Takkunen M, Francí C, Muñoz A, Virtanen I, Baulida J and García de Herreros A. Snail1 transcriptional  repressor binds to its own promoter and controls its expression. Nucl Acids Res. 34: 2077-84. 2006.
  • Palmer HG, Larriba MJ, Garicia JM, Ordoñez-Moran  P, Pena C, Peiró S, Puig I, Rodriguez De la Fuente  R, Bernad  A, Pollan  M, Bonilla  F, Gamallo  C, García  de Herreros  A and Muñoz  A. The transcription  factor  Snail1  represses  vitamin  D receptor expression  and responsiveness  in human colon cáncer. Nat Med. 10: 917-19. 2004.
  • Barberà MJ, Dominguez D, Puig I, Julien-Grille S, Guaita S, Baulida J, Francí C, Peiró S, Deehar S, Laure L and García de Herreros A. Regulation of Snail transcription during epitelial to mesenchymal transition of tumor cells. Oncogene. 23: 7345-54. 2004.
  • Iularu M, Demontis F, Corada M, Zanetta L, Drake C, Gariboldi M, Peiró S, Cano A, Navarro P, Cattelino A, Tognin S, Marchisio PC and Dejana E. VE-Cadherin expression and clustering maintain low levels of surviving in endothelial cells. Am J Pathol. 165: 181-9. 2004.
  • Llovera M, de Pablo Y, Egea J, Encinas M, Peiró S, Martín-Zanca D, Rocamora N and Comella JX. Trk is a calmodulin-binding protein: Implications for receptor processing.  J Neurochem. 88: 422. 2004