CFAH GRUP DE LA PLASTICITAT CEL·LULAR I CÀNCER – VHIO – Vall d'Hebron Institute of Oncology

RECERCA PRECLÍNICA I TRANSLACIONAL
Grup de la Plasticitat Cel·lular i Càncer

MARÍA ABAD
Investigador principal:
Biosketch

El nostre grup es centra en la interacció entre la plasticitat cel·lular, les cèl·lules mare i el càncer. La plasticitat cel·lular es reconeix en l’actualitat com una característica crítica de les cèl·lules canceroses que els permet transitar entre diferents estats cel·lulars, incloses les transicions reversibles entre fenotips mesenquimàtics i epitelials, o estats diferenciats i similars a les cèl·lules mare. En els tumors, l’adquisició de les propietats de les cèl·lules mare es correlaciona amb un augment de les neoplàsies malignes i un pronòstic desfavorable, i les cèl·lules mare canceroses (CMC) sostenen la massa tumoral i contribueixen a la resistència al tractament i la recaiguda després de la teràpia.

 

En aquest sentit, hem informat que induir la desdiferenciació amb els anomenats factors de Yamanaka pot conduir al desenvolupament d’una varietat de tumors. També hem demostrat que el dany tissular, com a principal impulsor del càncer, desencadena la desdiferenciació cel·lular i l’adquisició de propietats de cèl·lules mare in vivo.

 

Aquestes observacions tenen importants implicacions terapèutiques, atès que la quimioteràpia i la radioteràpia, pedres angulars per al tractament de la majoria dels càncers, podrien tenir l’efecte secundari d’induir l’adquisició de característiques de cèl·lules mare en cèl·lules canceroses diferents de les cèl·lules mare i, al seu torn, possiblement contribuir a la recurrència i la metàstasi del tumor.

El nostre principal objectiu és conèixer millor els mecanismes i actors implicats en aquest procés, amb la finalitat última de desenvolupar noves teràpies basades en la inhibició de la plasticitat de les cèl·lules canceroses.

Troballes recents han demostrat que algunes regions genòmiques, prèviament considerades com no codificants (incloent lncRNA), contenen petits marcs de lectura oberts que codifiquen micropèptids no anotats conservats evolutivament. Els pocs que s’han identificat fins a la data exerceixen funcions clau en els processos cel·lulars elementals, el que porta a un nou nivell de complexitat amb importants implicacions, des de la recerca bàsica fins a l’entorn clínic.

Durant els últims tres anys ens hem centrat en identificar i caracteritzar nous micropèptids de càncer que podrien representar nous actors en la carcinogènesi. Hem descobert sis nous micropèptids de càncer i hem obtingut proves convincents in vitro i in vivo que quatre d’ells actuen com nous supressors de tumors, ja que indueixen la detenció del cicle cel·lular i la diferenciació o inhibició dels trets mesenquimàtics en les cèl·lules canceroses.

La identificació de micropèptids tumorals podria ser crucial per avançar en la comprensió de la fisiopatologia del càncer. A més, també podrien servir com a nous biomarcadors de càncer per a la detecció primerenca de malalties i l’estratificació de pacients per a teràpies personalitzades, a més de com a dianes terapèutiques.

El 2019, ampliem els nostres estudis de micropèptids i ens vam embarcar en un nou projecte que té com a objectiu identificar nous micropèptids secretats que actuen com a missatgers cel·lulars crucials per a la metàstasi de càncer de pàncrees.

OBJECTIUS ESTRATÈGICS

  • Descobrir i caracteritzar nous micropèptids implicats en la plasticitat de les cèl·lules canceroses.
  • Generar noves eines d’estratificació de pacients basades en micropèptids de càncer.
  • Desenvolupar agents terapèutics nous basats en nous micropèptids.
  • Desxifrar els mecanismes moleculars que regeixen l’adquisició de propietats de les cèl·lules mare durant l’oncogènesi.
  • Desenvolupar noves teràpies antineoplàsiques basades en la inhibició de la plasticitat de les cèl·lules canceroses.

ASPECTES DESTACATS

  • Se’ns va concedir la Beca d’Investigació en Salut de 2018 de la Fundació “la Caixa”.
  • També vam rebre la Beca d’Investigació en Salut de la Fundació Mutua Madrileña.
  • Maria Abad va col·laborar com a editora convidada en el primer número especial sobre mucoproteïnes codificades amb ORF petit publicat en Experimental Cell Research.

EQUIP

  • Investigadora principal
    • María Abad
  • Assistent de recerca
    • Marta Giménez
  • Becària postdoctoral
    • Elena Senís
  • Estudiants de doctorat
    • Olga Boix
    • Alba Escriche
    • Emanuela Greco
    • Iñaki Merino
    • Marion Martínez
  • Estudiant en visita formativa
    • Camilla Bertani

Publicacions

  • Salazar-Roa M, Trakala M, Alvarez-Fernandez M, Valdes-Mora F, Munoz J, Zapatero-Solana E, Grana O, Peters T, Abad M, Bueno M, Gomez de Cedron M, Fernandez-Piqueras J, De Martino A, Serrano M, Wang D, Clark S, Ortega S and Malumbres M. Transient exposure to miR-203 enhances the differentiation capacity of established pluripotent stem cells. In press. Embo Journal. DOI:10.15252/embj.2019104324
  • Merino I, Greco E, Abad M (2020). The microproteome of cancer: from invisibility to relevance. Experimental Cell Research. 2020;392(1):111997. doi:10.1016/j.yexcr.2020.111997
  • Senís E, Mosteiro L, Wilkening S, Wiedtke E, Nowrouzi A, Afzal S, Fronza R, Landerer H, Abad M, Niopek D, Schmidt M, Serrano M, Grimm D. AAVvector-mediated in vivo reprogramming into pluripotency. Nat Commun. 2018 Jul 9;9(1):2651. doi: 10.1038/s41467-018-05059-x.
  • Abad M, Hashimoto H, Zhou H, Morales MG, Chen B, Bassel-Duby R, Olson EN. Notch Inhibition Enhances Cardiac Reprogramming by Increasing MEF2C Transcriptional Activity. Stem Cell Reports. 2017 Mar 14;8(3):548-560.
  • Marión RM, López de Silanes I, Mosteiro L, Gamache B, Abad M, Guerra C, Megías D, Serrano M, Blasco MA. Common Telomere Changes during In Vivo Reprogramming and Early Stages of Tumorigenesis. Stem Cell Reports. 2017 Feb 14;8(2):460-475.
  • Gómez-Cabello D, Checa-Rodríguez C, Abad M, Serrano M, Huertas P. CtIP-Specific Roles during Cell Reprogramming Have Long-Term Consequences in the Survival and Fitness of Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reports. 2017 Feb 14;8(2):432-445.
  • Mosteiro L, Pantoja C, Alcázar N, Marión RM, Chondronasiou D, Rovira M, Fernández-Marcos PJ, Muñoz M, Blanco-Aparicio C, Pastor J, Gómez-López G, de Martino A, Blasco MA, Abad M and Serrano M. Tissue damage and senescence provide critical signals for cellular reprogramming in vivo. Science. 2016 Nov 25;354(6315). pii: aaf4445.
  • Adrados I., Larrasa J., Galarreta A., López-Antona I., Menendez C., Abad M., Gil J., Moreno-Bueno G. And Palmero I. The homeoprotein SIX1 controls cellular senescence through the regulation of p16INK4A and differentiation-related genes. Oncogene. 2016 Jul 7;35(27):3485-94
  • Vilas JM, Ferreirós A, Carneiro C, Morey L, Da Silva-Álvarez S, Fernandes T, Abad M, Di Croce L, García-Caballero T, Serrano M, Rivas C, Vidal A, Collado M. Transcriptional regulation of Sox2 by the retinoblastoma family of pocket proteins. Oncotarget. 2015 Feb 20;6(5):2992-3002.
  • Palla A.R., Piazzolla D., Abad M., Li H., Dominguez O., Schönthaler H.B., Wagner E.F. and Serrano M. Reprogramming activity of NANOGP8, a NANOG family member widely expressed in cancer. Oncogene. 2014 May 8;33(19):2513-9
  • Abad M, Mosteiro L, Pantoja C, Cañamero M, Rayon T, Ors I, Graña O, Megías D, Domínguez O, Martínez D, Manzanares M, Ortega S, Serrano M. Reprogramming in vivo produces teratomas and iPS cells with totipotency features. Nature. 2013 Oct 17;502(7471):340-5.
  • Abad M, Moreno A, Palacios A, Narita M, Blanco F, Moreno-Bueno G, Narita M and Palmero I. The tumor suppressor ING1 contributes to epigenetic control of cellular senescence. Aging Cell. 2011 Feb; 10:158-71.
  • Menéndez C, Abad M, Gómez-Cabello D, Moreno A and Palmero I. ING proteins in cellular senescence. Curr Drug Targets. 2009 May;10:406-1.
  • Abad M, Menéndez C, Fuchtabuer A, Serrano M, Fuchtbauer E-M and Palmero I. Ing1 mediates p53 accumulation and chromatin modification in response to oncogenic stress. J Biol Chem. 2007 Oct 19;282:31060-7
  • Goeman F.,Thormeyer D., Abad M., Serrano M., Schmidt  O., Palmero I. and Baniahmad A.  Growth inibition by the tumor suppressor p33ING1 in immortalized and primary cells: Involvement of two silencing domains and effect of Ras. Mol Cell Biol. 2005 Jan;25:422-31.