CFAH GRUP D’IMMUNOTERÀPIA I IMMUNOLOGIA DE TUMORS – VHIO – Vall d'Hebron Institute of Oncology

GRUP D’IMMUNOTERÀPIA I IMMUNOLOGIA DE TUMORS

RECERCA PRECLÍNICA I TRANSLACIONAL
Grup d’Immunoteràpia i Immunologia de Tumors

ALENA GROS
Investigador principal
Biosketch

El sistema immunitari pot reconèixer, delimitar i eliminar el càncer. No obstant això, a través de múltiples mecanismes, els tumors poden evadir i esquivar la resposta immunitària. Les immunoteràpies contra el càncer aprofiten el sistema immunitari per atacar la malaltia de manera més eficaç. Els estudis clínics han demostrat que els inhibidors dels punts de control immunitaris i les teràpies basades en limfòcits T poden intervenir en la regressió tumoral en pacients amb càncer amb malaltia metastàtica. Per tant, a més de la cirurgia, la radioteràpia i la quimioteràpia, la immunoteràpia representa cada vegada més el quart pilar de la teràpia contra el càncer en diversos tipus de tumors.

Tot i estimular les respostes antitumorals, avui dia només una part dels pacients tractats amb teràpies immunitàries responen i, lamentablement, alguns informen d’esdeveniments adversos relacionats amb les autoimmunitats. Així doncs, hi ha una necessitat fonamental de desenvolupar i personalitzar aquests prometedors tractaments.

Per a això, i gràcies a el suport rebut de el Programa Integral d’Immunoteràpia i Immunologia Oncològica (Caimi) de la Fundació BBVA al VHIO, estudiem els mecanismes de resposta, toxicitat i resistència a immunoteràpies contra el càncer en pacients de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron (HUVH). El nostre objectiu és identificar biomarcadors de resposta en biòpsies líquides.

Un biomarcador correlatiu descrit fins ara és la càrrega de mutacions. Les mutacions somàtiques específiques del tumor són dianes òptimes per a la immunoteràpia oncològica i provoquen que els tumors siguin immunogènics; alguns d’aquests poden unir-se a les molècules d’antigen leucocitari humà (HLA) dels pacients i provocar respostes dels limfòcits T.

Vam adoptar un enfocament altament personalitzat per detectar el reconeixement mediat per limfòcits T d’antígens mutats, així com d’antígens compartits, utilitzant cèl·lules autòlogues que presenten antígens capaços de processar i estar presents en tots els elements de restricció d’HLA potencials.

Seguint aquesta estratègia, el nostre objectiu és establir si la presència de limfòcits que reconeixen aquests antígens està associada amb la resposta. Paral·lelament, planegem avançar en teràpies personalitzades amb limfòcits T per tractar el càncer colorectal metastàtic, que és en gran part resistent a les estratègies actuals contra el càncer. Planegem presentar una sol·licitud de nou fàrmac en investigació (IND) a l’agència reguladora espanyola que ens permetrà tractar a pacients amb càncers epitelials metastàtics amb LIT reactius a neoantígens utilitzant aquest enfocament personalitzat. A l’enriquir els limfòcits reactius amb neoantígen, esperem millorar l’eficàcia del tractament amb LIT en càncers epitelials.

En resum, el nostre grup busca comprendre millor la resposta natural dels limfòcits T a el càncer i establir formes d’aprofitar aquestes respostes antitumorals per desenvolupar immunoteràpies més eficaces, potents i precises contra el càncer.

OBJECTIUS ESTRATÈGICS

  • Caracteritzar la resposta de limfòcits T antitumorals personalitzats en pacients amb càncer.
  • Analitzar el repertori personalitzat de limfòcits reactius al tumor per detectar possibles biomarcadors de resposta a la immunoteràpia per al càncer.
  • Investigar noves estratègies per a identificar amb més rapidesa els limfòcits reactius a el tumor, així com els antígens específics que produeixen aquesta resposta.
  • Estudiar els mecanismes intrínsecs de les cèl·lules tumorals de resistència a la citotoxicitat intervinguda per limfòcits T.
  • Desenvolupar immunoteràpies per al càncer personalitzades basades en limfòcits T per a pacients amb tumors sòlids.

ASPECTES DESTACATS

  • Hem realitzat validacions de categoria clínica de l’expansió de LIT per al tractament de pacients en col·laboració amb el banc de sang i teixits del nostre hospital i, gràcies al finançament rebut de la Fundació BBVA i el seu Programa Integral d’Immunoteràpia i Immunologia Oncològica ( Caimi) al VHIO, Elena Garralda, investigadora principal de Desenvolupament inicial de Fàrmacs Clínics de l’VHIO i directora de la nostra Unitat de Recerca en Teràpia Molecular del Càncer (UITM) – Fundació “la Caixa”, està dissenyant el protocol clínic per tractar pacients amb càncers epitelials amb LIT enriquit per al reconeixement de neoantígens. Estimem que presentarem la sol·licitud d’un nou fàrmac en investigació (IND) i el protocol clínic a l’Agència Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris (AEMPS). El nostre objectiu és tractar a pacients el 2021.
  • El nostre grup està col·laborant amb Holger Heyn, cap d’equip de el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) de Barcelona, ​​per estudiar els limfòcits T que s’infiltren en els càncers d’endometri amb un detall sense precedents, a nivell unicel·lular. Aquests estudis guiaran la identificació de limfòcits T amb trets superiors per a la transferència de cèl·lules adoptives.

EQUIP

  • Investigadora principal
    • Alena Gros
  • Investigadors Post-Doctorals
    • Jara Palomero
    • Ricky Fong
  •  Esudiants Llicenciats
    • Judit Díaz
    • Andrea Garcia
    • Maria Lozano
    • Anna Yuste
  • Tècnics
    • Immaculada Creus
    • Albert Marín
  • Estudiants
    • Roc Farriol
    • Carla Panisello

 


Publicacions

  • Gros A, Tran E, Parkhurst MR, Ilyas S, Pasetto A, Groh EM, Robbins PF, Yossef R, Garcia-Garijo A, Fajardo CA, Prickett TD, Jia L, Gartner JJ, Ray S, Ngo L, Wunderllich JR, Yang JC, Rosenberg SA. Recognition of human gastrointestinal cancer neoantigens by circulating PD-1+ lymphocytes. J Clin Invest. 2019 Nov 1;129(11):4992-5004.
  • Garcia-Garijo A, Fajardo CA, Gros A. Determinants for Neoantigen Identification. Front Immunol. 2019 Jun 24;10:1392.
  • Yossef R, Tran E, Deniger DC, Gros A, Pasetto A, Parkhurst MR, Gartner JJ, Prickett TD, Cafri G, Robbins PF, Rosenberg SA. Enhanced detection of neoantigen-reactive T cells targeting unique and shared oncogenes for personalized cancer immunotherapy. JCI Insight. 2018 Oct 4;3(19). pii: 122467.
  • R. Eil, S.K. Vodnala, D. Clever, C.A. Klebanoff, M.Sukumar, J.H. Pan, D.C. Palmer, A. Gros, T.N. Yamamoto, S.J. Patel, G.C. Guittard, Z. Yu, V. Carbonaro, K. Okkenhaug, D.S. Schrump, W.M. Linehan, R. Roychoudhuri, N.P. Restifo. Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell effector function, Nature, 14 (2016) 539-543.
  • A. Pasetto, A. Gros, P.F. Robbins, D.C. Deniger, R.D. Prickett, R. Matus-Nicodemos, D.C. Douek, B. Howie, H. Robins, M.R. Parkhurst, J. Gartner, K. Trebska-McGowan, J.S. Crystal, S.A. Rosenberg.Tumor- and Neoantigen-reactive T-cell receptors can be identified based on their frequency in fresh tumor.Cancer Immunol 2 (2016) 734-743.
  • T.D. Prickett, J.S. Crystal, C.J. Cohen, A. Pasetto, M.R. Parkhurst, J.J. Gartner, X. Yao, R. Wang, A. Gros, Y.F. Li, M. El-Gamil, K. Trebska-McGowan, S.A. Rosenberg, P.F. Robbins, Durable Complete Response from Metastatic Melanoma after Transfer of Autologous T Cells Recognizing 10 Mutated Tumor Antigens, Cancer Immunol Res, (2016).
  • C.A. Klebanoff, C.D. Scott, A.J. Leonardi, T.N. Yamamoto, A.C. Cruz, C. Ouyang, M. Ramaswamy, R. Roychoudhuri, Y. Ji, R.L. Eil, M. Sukumar, J.G. Crompton, D.C. Palmer, Z.A. Borman, D. Clever, S.K. Thomas, S. Patel, Z. Yu, P. Muranski, H. Liu, E. Wang, F.M. Marincola, A. Gros, L. Gattinoni, S.A. Rosenberg, R.M. Siegel, N.P. Restifo, Memory T cell-driven differentiation of naive cells impairs adoptive immunotherapy, J Clin Invest, 126 (2016) 318-334.
  • A. Gros, M.R. Parkhurst, E. Tran, A. Pasetto, P.F. Robbins, S. Ilyas, T.D. Prickett, J.J. Gartner, J.S. Crystal, I.M. Roberts, K. Trebska-McGowan, J.R. Wunderlich, J.C. Yang, S.A. Rosenberg, Prospective identification of neoantigen-specific lymphocytes in the peripheral blood of melanoma patients, Nat Med, 22 (2016) 433-438.
  • E. Tran, M. Ahmadzadeh, Y.C. Lu, A. Gros, S. Turcotte, P.F. Robbins, J.J. Gartner, Z. Zheng, Y.F. Li, S. Ray, J.R. Wunderlich, R.P. Somerville, S.A. Rosenberg, Immunogenicity of somatic mutations in human gastrointestinal cancers, Science, 350 (2015) 1387-1390.
  • L.M. Draper, M.L. Kwong, A. Gros, S. Stevanovic, E. Tran, S. Kerkar, M. Raffeld, S.A. Rosenberg, C.S. Hinrichs, Targeting of HPV-16+ Epithelial Cancer Cells by TCR Gene Engineered T Cells Directed against E6, Clin Cancer Res, 21 (2015) 4431-4439.
  • J.G. Crompton, M. Sukumar, R. Roychoudhuri, D. Clever, A. Gros, R.L. Eil, E. Tran, K. Hanada, Z. Yu, D.C. Palmer, S.P. Kerkar, R.D. Michalek, T. Upham, A. Leonardi, N. Acquavella, E. Wang, F.M. Marincola, L. Gattinoni, P. Muranski, M.S. Sundrud, C.A. Klebanoff, S.A. Rosenberg, D.T. Fearon, N.P. Restifo, Akt inhibition enhances expansion of potent tumor-specific lymphocytes with memory cell characteristics, Cancer Res, 75 (2015) 296-305.
  • N. Acquavella, D. Clever, Z. Yu, M. Roelke-Parker, D.C. Palmer, L. Xi, H. Pflicke, Y. Ji, A. Gros, K. Hanada, I.S. Goldlust, G.U. Mehta, C.A. Klebanoff, J.G. Crompton, M. Sukumar, J.J. Morrow, Z. Franco, L. Gattinoni, H. Liu, E. Wang, F. Marincola, D.F. Stroncek, C.C. Lee, M. Raffeld, M.W. Bosenberg, R. Roychoudhuri, N.P. Restifo, Type I cytokines synergize with oncogene inhibition to induce tumor growth arrest, Cancer Immunol Res, 3 (2015) 37-47.
  • S. Turcotte, A. Gros, E. Tran, C.C. Lee, J.R. Wunderlich, P.F. Robbins, S.A. Rosenberg, Tumor-Reactive CD8+ T Cells in Metastatic Gastrointestinal Cancer Refractory to Chemotherapy, Clin Cancer Res, 20 (2014) 331-343.
  • E. Tran, S. Turcotte, A. Gros, P.F. Robbins, Y.C. Lu, M.E. Dudley, J.R. Wunderlich, R.P. Somerville, K. Hogan, C.S. Hinrichs, M.R. Parkhurst, J.C. Yang, S.A. Rosenberg, Cancer immunotherapy based on mutation-specific CD4+ T cells in a patient with epithelial cancer, Science, 344 (2014) 641-645.
  • A. Gros, P.F. Robbins, X. Yao, Y.F. Li, S. Turcotte, E. Tran, J.R. Wunderlich, A. Mixon, S. Farid, M.E. Dudley, K. Hanada, J.R. Almeida, S. Darko, D.C. Douek, J.C. Yang, S.A. Rosenberg, PD-1 identifies the patient-specific CD8(+) tumor-reactive repertoire infiltrating human tumors, J Clin Invest, 124 (2014) 2246-2259.
  • S. Turcotte, A. Gros, K. Hogan, E. Tran, C.S. Hinrichs, J.R. Wunderlich, M.E. Dudley, S.A. Rosenberg, Phenotype and function of T cells infiltrating visceral metastases from gastrointestinal cancers and melanoma: implications for adoptive cell transfer therapy, J Immunol, 191 (2013) 2217-2225.
  • R.A. Morgan, N. Chinnasamy, D. Abate-Daga, A. Gros, P.F. Robbins, Z. Zheng, M.E. Dudley, S.A. Feldman, J.C. Yang, R.M. Sherry, G.Q. Phan, M.S. Hughes, U.S. Kammula, A.D. Miller, C.J. Hessman, A.A. Stewart, N.P. Restifo, M.M. Quezado, M. Alimchandani, A.Z. Rosenberg, A. Nath, T. Wang, B. Bielekova, S.C. Wuest, N. Akula, F.J. McMahon, S. Wilde, B. Mosetter, D.J. Schendel, C.M. Laurencot, S.A. Rosenberg, Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy, J Immunother, 36 (2013) 133-151.
  • C. Puig-Saus, A. Gros, R. Alemany, M. Cascallo, Adenovirus i-leader truncation bioselected against cancer-associated fibroblasts to overcome tumor stromal barriers, Mol Ther, 20 (2012) 54-62.
  • S. Guedan, D. Grases, J.J. Rojas, A. Gros, F. Vilardell, R. Vile, E. Mercade, M. Cascallo, R. Alemany, GALV expression enhances the therapeutic efficacy of an oncolytic adenovirus by inducing cell fusion and enhancing virus distribution, Gene Ther, 19 (2012) 1048-1057.
  • A. Gros, S. Turcotte, J.R. Wunderlich, M. Ahmadzadeh, M.E. Dudley, S.A. Rosenberg, Myeloid cells obtained from the blood but not from the tumor can suppress T-cell proliferation in patients with melanoma, Clin Cancer Res, 18 (2012) 5212-5223.
  • M. Gimenez-Alejandre, A. Gros, R. Alemany, Construction of capsid-modified adenoviruses by recombination in yeast and purification by iodixanol-gradient, Methods Mol Biol, 797 (2012) 21-34.
  • L. Coughlan, S. Vallath, A. Gros, M. Gimenez-Alejandre, N. Van Rooijen, G.J. Thomas, A.H. Baker, M. Cascallo, R. Alemany, I.R. Hart, Combined fiber modifications both to target alpha(v)beta(6) and detarget the coxsackievirus-adenovirus receptor improve virus toxicity profiles in vivo but fail to improve antitumoral efficacy relative to adenovirus serotype 5, Hum Gene Ther, 23 (2012) 960-979.
  • S. Guedan, J.J. Rojas, A. Gros, E. Mercade, M. Cascallo, R. Alemany, Hyaluronidase expression by an oncolytic adenovirus enhances its intratumoral spread and suppresses tumor growth, Mol Ther, 18 (2010) 1275-1283.
  • A. Gros, C. Puig, S. Guedan, J.J. Rojas, R. Alemany, M. Cascallo, Verapamil enhances the antitumoral efficacy of oncolytic adenoviruses, Mol Ther, 18 (2010) 903-911.
  • 22.- J.J. Rojas, M. Cascallo, S. Guedan, A. Gros, J. Martinez-Quintanilla, A. Hemminki, R. Alemany, A modified E2F-1 promoter improves the efficacy to toxicity ratio of oncolytic adenoviruses, Gene Ther, 16 (2009) 1441-1451.
  • J. Martinez-Quintanilla, M. Cascallo, A. Gros, C. Fillat, R. Alemany, Positive selection of gene-modified cells increases the efficacy of pancreatic cancer suicide gene therapy, Mol Cancer Ther, 8 (2009) 3098-3107.
  • M. Huch, A. Gros, A. Jose, J.R. Gonzalez, R. Alemany, C. Fillat, Urokinase-type plasminogen activator receptor transcriptionally controlled adenoviruses eradicate pancreatic tumors and liver metastasis in mouse models, Neoplasia, 11 (2009) 518-528, 514 p following 528.
  • N. Bayo-Puxan, M. Gimenez-Alejandre, S. Lavilla-Alonso, A. Gros, M. Cascallo, A. Hemminki, R. Alemany, Replacement of adenovirus type 5 fiber shaft heparan sulfate proteoglycan-binding domain with RGD for improved tumor infectivity and targeting, Hum Gene Ther, 20 (2009) 1214-1221.
  • S. Guedan, A. Gros, M. Cascallo, R. Vile, E. Mercade, R. Alemany, Syncytia formation affects the yield and cytotoxicity of an adenovirus expressing a fusogenic glycoprotein at a late stage of replication, Gene Ther, 15 (2008) 1240-1245.
  • A. Gros, J. Martinez-Quintanilla, C. Puig, S. Guedan, D.G. Mollevi, R. Alemany, M. Cascallo, Bioselection of a gain of function mutation that enhances adenovirus 5 release and improves its antitumoral potency, Cancer Res, 68 (2008) 8928-8937.
  • M. Cascallo, A. Gros, N. Bayo, T. Serrano, G. Capella, R. Alemany, Deletion of VAI and VAII RNA genes in the design of oncolytic adenoviruses, Hum Gene Ther, 17 (2006) 929-940.
  • N. Bayo-Puxan, M. Cascallo, A. Gros, M. Huch, C. Fillat, R. Alemany, Role of the putative heparan sulfate glycosaminoglycan-binding site of the adenovirus type 5 fiber shaft on liver detargeting and knob-mediated retargeting, J Gen Virol, 87 (2006) 2487-2495.