Barcelona, 27 de juliol de 2020.– El limfoma primari del sistema nerviós central és un tipus de càncer rar i molt agressiu. Les característiques biològiques d’aquest tumor fan que tingui un mal pronòstic i els pacients responen malament als tractaments disponibles. Una combinació de selinexor, un inhibidor de la proteïna XPO1, i ibrutinib, que bloqueja la proteïna BTK, sembla que podria tenir un gran potencial en el seu tractament. Així es desprèn d’un estudi realitzat al Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO) en models animals, que ara s’ha publicat a la revista Journal of Neuro-Oncology.

Les dades obtingudes en l’estudi proporcionen evidència preclínica per al desenvolupament de la combinació d’aquests dos fàrmacs com una opció terapèutica. «La combinació no només va tenir un efecte citotòxic directe en les cèl·lules malignes, sinó que també va afavorir una resposta immune innata antitumoral. D’aquesta manera hem mostrat com la combinació d’eliminar cèl·lules malignes i potenciar l’activitat antitumoral dels macròfags pot ser una via per explorar en posteriors assajos clínics», assenyala la Dra. Marta Crespo, que va coordinar el treball de recerca.

Un tumor de mal pronòstic
El limfoma primari del sistema nerviós central és un limfoma no Hodgkin rar i agressiu. Representa aproximadament el 4% de tots els tumors cerebrals i entre el 4 i el 6% de tots els limfomes extranodals. Per les seves característiques biològiques, els pacients d’aquest tipus de tumor s’havien de sotmetre a altes dosis de quimioteràpia que fossin capaces de creuar la barrera hematoencefàlica combinada amb anticossos monoclonals i l’addició de radiació cerebral en alguns casos. «No obstant això, en general els pacients responen malament a aquests tractaments, es produeixen recaigudes i tenen una supervivència als cinc anys de tan sols el 30%», explica el Dr. Francesc Bosch, investigador principal del Grup d’Hematologia Experimental del VHIO.

Les característiques biològiques particulars d’aquest tipus de tumor es troben darrere d’aquest mal pronòstic. Així, per exemple, aquests limfomes es desenvolupen en un microambient que podria contribuir a una resposta ineficient del sistema immune contra les cèl·lules del tumor. A més, una proporció alta té lesions genètiques que eviten que les cèl·lules tumorals siguin reconegudes per les cèl·lules T del sistema immunitari. A més, l’escassa capacitat d’alguns fàrmacs per travessar la barrera hematoencefàlica també pot explicar en part aquest mal pronòstic.

Models ratolí per avaluar la resposta al tractament
Tenint en compte les característiques dels limfomes, l’equip liderat per la Dra. Marta Crespo va plantejar la hipòtesi d’utilitzar una molècula petita permeable a la barrera hematoencefàlica, selinexor, que bloqueja una proteïna anomenada XPO1 i evita d’aquesta manera que les cèl·lules tumorals puguin multiplicar-se. Es tracta d’un fàrmac aprovat recentment que ja s’està utilitzant en el tractament de pacients amb mieloma múltiple i en pacients amb limfoma difús de cèl·lules B grosses en recaiguda o refractaris.

Amb l’objectiu de proporcionar una justificació preclínica per al disseny de noves estratègies terapèutiques per a pacients amb limfoma primari del sistema nerviós central, es va avaluar el paper inhibidor del selinexor en models de ratolí als quals s’implantaven cèl·lules tumorals de pacients. «Els nostres resultats mostren com aquest fàrmac és capaç de bloquejar el creixement tumoral i prolongar la supervivència en un model de ratolí», apunta Isabel Jiménez, coprimera autora del treball.

També es va voler provar com resultava la combinació de selinexor amb ibrutinib. Aquest segon fàrmac actualment s’empra en el tractament d’aquest tipus de pacients, però no té una resposta duradora. «Aquesta combinació va aconseguir augmentar encara més la supervivència. No només perquè té un efecte citotòxic directe en les cèl·lules malignes, sinó també perquè afavoreix la resposta immune antitumoral canviant la polarització dels macròfags infiltrants de tumors cap a l’M1 inflamatori», explica la Dra. Marta Crespo.

____________________

El Dr. Francesc Bosch és l’investigador principal del Grup d’Hematologia Experimental del VHIO.

La Dra. Marta Crespo és la coordinadora de Recerca Translacional del Grup d’Hematologia Experimental del VHIO.

Isabel Jiménez és estudiant de doctorat al Grup d’Hematologia Experimental del VHIO.

 

Referència:

Jiménez, I., Carabia, J., Bobillo, S. et al. Repolarization of tumor infiltrating macrophages and increased survival in mouse primary CNS lymphomas after XPO1 and BTK inhibition. J Neurooncol (2020). https://doi.org/10.1007/s11060-020-03580-y