Barcelona, 16 de octubre de 2020.– Los sarcomas son un grupo de neoplasias muy heterogéneo. La gran mayoría de ellos tienen una elevada tasa de curación, pero algunos son más agresivos, y pueden ocasionar recaídas en los pacientes, e incluso metástasis. La investigación de los últimos años ha permitido profundizar en el conocimiento sobre este tipo de tumor e identificar mejor cuáles son las características moleculares que hacen que se comporte de una forma u otra.

Dos artículos recientes en los que ha participado el Dr. César Serrano, investigador principal del Grupo de Investigación Traslacional del Sarcoma del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), profundizan en el estado actual del tratamiento de estos tumores, tanto poniendo de relieve la evolución y los retos de futuro como ofreciendo herramientas que ayuden en la práctica clínica para un mejor diagnóstico y para avanzar en la medicina personalizada.

Desafíos y oportunidades en el tratamiento del GIST
El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tumor infrecuente, lo que ha dificultado realizar estudios clínicos para encontrar nuevos fármacos. El descubrimiento de que el 85% de estos tumores presentaban una mutación oncogénica en un receptor tirosina quinasa, que puede ser en el gen KIT o en PDGFRA, supuso un cambio importante para su tratamiento, con el desarrollo de imatinib. Sin embargo, seguía habiendo pacientes que no se beneficiaban ni de este fármaco ni de inhibidores posteriores, o que desarrollaban resistencia al tratamiento.

En un artículo publicado en Clinical Cancer Research1, el Dr. César Serrano y la Dra. Suzanne George, del Centro de Sarcoma del Dana-Farber Cancer Institute de Boston (Estados Unidos), hacen una revisión de cuál es la situación actual en el tratamiento del GIST, cómo ha evolucionado en la última década y cuáles son los retos de futuro a los que se enfrentan los investigadores de este tipo de sarcoma.

“En el último año ha sido fundamental el desarrollo de dos nuevos fármacos, avapritinib y ripretinib, que han mejorado aún más la inhibición de la tirosina quinasa y han permitido abordar la heterogeneidad tumoral en los GIST resistentes a imatinib”, explica el Dr. César Serrano, quien añade que esto ha sido posible gracias a la investigación que ha permitido identificar los mecanismos estructurales y funcionales tanto de la respuesta como de la resistencia a los fármacos.

En el artículo se señala también que los dos principales desafíos clínicos que se han de afrontar en los próximos años implican la erradicación del tumor en pacientes con GIST en estadios iniciales de la enfermedad y la maximización de la respuesta tumoral en el estadio tardío. “Para tener éxito en esto será importante seguir profundizando en la comprensión de los mecanismos que hay tras la adaptación a la inhibición de KIT y la evasión de la apoptosis, la evolución del tumor después de sucesivas líneas de tratamiento, y explorar estrategias terapéuticas creativas clínicamente novedosas”, añade el Dr. Serrano, quien expone como, para lograr todo esto, será importante el desarrollo de la biopsia líquida, que permita hacer un diagnóstico más precoz y un mejor seguimiento de la enfermedad, así como la necesidad de nuevas terapias de combinación. “Dos décadas de investigación clínica y traslacional activa han servido para tener suficiente evidencia preclínica y clínica de la importancia de bloquear simultáneamente varios mecanismos de resistencia o adaptación, algo posible precisamente con estos tratamientos combinados”.

Consenso para el sarcoma con fusiones del gen NTRK
Las fusiones genéticas que comprometen los genes NTRK1, NTRK2, o NTRK3 pueden dar lugar a varios tipos de cáncer. La mayor subclase de tumores que tienden a tener estas fusiones son precisamente los sarcomas, especialmente los tumores estromales gastrointestinales. Los tumores con fusiones NTRK rara vez tienen otras mutaciones oncoiniciadoras, lo cual limita la eficacia de la mayoría de los agentes dirigidos. Sin embargo, en los últimos años han aparecido novedosos agentes dirigidos a las proteínas tropomiosina receptor quinasa (TRK, por sus siglas en inglés), que han marcado una nueva era en la oncología de precisión con las aprobaciones de larotrectinib y entrectinib.

“Sin embargo, la rareza y la complejidad diagnóstica de las fusiones de genes NTRK plantean una serie de preguntas y desafíos para los médicos”, explica la Dra. Claudia Valverde, oncóloga médica experta en sarcomas del Hospital Universitario Vall d’Hebron, quien añade que “para abordar estos desafíos, la Red Mundial de Sarcoma convocó dos reuniones de oncólogos y patólogos expertos en sarcomas a partir de las cuales desarrollamos una guía práctica sobre el manejo de pacientes con sarcoma que albergan fusiones del gen NTRK”. Dicha guía ha sido publicada en la revista Annals of Oncology2.

En esta guía se ha desarrollado un algoritmo que indica qué hay que hacer en los pacientes con sarcoma para poder identificar mejor a aquellos que presentan fusiones NTRK y que obtendrían un mayor beneficio con la administración de los inhibidores TRK. “Estos inhibidores brindan nuevas opciones de tratamiento personalizado con el potencial de extender la supervivencia y mejorar la calidad de vida en algunos pacientes. La integración de las pruebas de fusión NTRK en el diagnóstico actual de los pacientes con sarcoma es especialmente desafiante debido a la rareza de este biomarcador”, añade el Dr. Serrano.

De esta forma, el grupo de expertos –entre los que se encuentran el Dr. Serrano y la Dra. Claudia Valverde, oncóloga médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del Grupo Tumores Genitourinarios, del Sistema Nervioso Central y Sarcoma del VHIO– ha propuesto una estrategia de diagnóstico que considera el estadio de la enfermedad y los subtipos histológicos y moleculares para facilitar las pruebas de rutina para la expresión de TRK y las pruebas posteriores para las fusiones del gen NTRK. “Se trata en definitiva de una guía con la que se pretende ayudar tanto a otros especialistas como a los pacientes con sarcoma debido a las dificultades de identificación de este tipo de tumores”, finaliza el Dr. Serrano.

Referencias:

1Serrano C, George S. Gastrointestinal Stromal Tumor: Challenges and Opportunities for a New Decade. Clin Cancer Res October 1 2020 (26) (19) 5078-5085; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1706

2Demetri GD, Antonescu CR, Bjerkehagen B, Bovée JVMG, Boye K, Chacón M, Dei Tos AP, Desai J, Fletcher JA, Gelderblom H, George S, Gronchi A, Haas RL, Hindi N, Hohenberger P, Joensuu H, Jones RL, Judson I, Kang YK, Kawai A, Lazar AJ, Le Cesne A, Maestro R, Maki RG, Martín J, Patel S, Penault-Llorca F, Raut CP, Rutkowski P, Safwat A, Sbaraglia M, Schaefer IM, Shen L, Serrano C, Schöffski P, Stacchiotti S, Hall KS, Tap WD, Thomas DM, Trent J, Valverde C, van der Graaf WTA, von Mehren M, Wagner A, Wardelmann E, Naito Y, Zalcberg J, Blay JY. Diagnosis and management of tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion sarcomas: expert recommendations from the World Sarcoma Network. Ann Oncol. 2020 Sep 3:S0923-7534(20)42297-5. doi: 10.1016/j.annonc.2020.08.2232. Epub ahead of print. PMID: 32891793.