CFAH La inhibición de MYC, una prometedora diana para el mieloma múltiple – VHIO – Vall d'Hebron Institute of Oncology

La inhibición de MYC, una prometedora diana para el mieloma múltiple

Barcelona, 25 de agosto de 2021– Aunque fue a finales de los años 70 cuando se descubrió la importancia de la función de MYC en el cáncer, no ha sido hasta época reciente que se han empezado a desarrollar diferentes fármacos que lo emplean como diana. Su localización en el núcleo celular, su reducido tamaño o la posibilidad de que su inhibición afectase a otros tejidos sanos habían hecho que se considerase como un objetivo inalcanzable. Algo que ahora ha cambiado y que ha motivado el desarrollo de numerosos fármacos, entre los que destaca Omomyc, desarrollado por Peptomyc –una spin-off del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) e ICREA–, el mejor inhibidor de MYC hasta la fecha por su viabilidad, seguridad e impacto en múltiples modelos preclínicos y actualmente en fase clínica (ensayo de Fase I/IIa para tumores sólidos).

Pero no es el único fármaco en el que se está trabajando. También se están desarrollando otros medicamentos que abordan la cuestión de la inhibición de MYC como diana terapéutica haciendo uso de diferentes estrategias. La Dra. Laura Soucek, jefa del Grupo de Modelización de Terapias Antitumorales y cofundadora de Peptomyc, además de investigadora ICREA, y la Dra. Sandra Martínez-Martín, exestudiante de doctorado en VHIO y ahora investigadora postdoctoral en Peptomyc, acaban de publicar en la revista Cancer Drug Resistance una revisión de los diferentes fármacos que se están investigando en este ámbito, centrándose en su aplicación en el mieloma múltiple.

“No deja de resultar curioso que, a pesar de que el primer modelo que se utilizó para probar la viabilidad de un inhibidor de MYC fuera precisamente de mieloma múltiple, posteriormente la investigación se haya centrado más en la aplicación de estos inhibidores en otras patologías”, comenta la Dra. Sandra Martínez-Martín, quien apunta como uno de los objetivos que se han perseguido con la elaboración de este artículo de revisión es el de alentar que se siga probando este tipo de tratamientos en el contexto de la enfermedad del mieloma múltiple.

“Hemos llevado a cabo una recopilación de las publicaciones más recientes que describen el uso de diferentes inhibidores de MYC en las neoplasias hematológicas, especialmente del mieloma múltiple. Lo positivo es que hemos podido constatar que muchas moléculas están demostrando un importante potencial en ensayos preclínicos e incluso clínicos cuando se combinan con las terapias estándar contra esta enfermedad, lo que nos hace ser optimistas de cara al futuro”, explica la propia Dra. Laura Soucek.

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El mieloma múltiple, una enfermedad con incidencia creciente
Aunque el mieloma múltiple no deja de ser un cáncer poco frecuente, se trata del segundo cáncer hematológico más común. Es una enfermedad que se origina por la expansión clonal de células plasmáticas en la médula ósea y que está muy relacionada con el envejecimiento, puesto que es entre los 85 y 89 años la franja de edad en la que presenta una mayor incidencia. El aumento de la esperanza de vida de los últimos años ha motivado un importante crecimiento de la incidencia de esta enfermedad, que ha aumentado hasta más de un 32% desde los años 90 y sigue en aumento. Se espera que para el año 2040 los casos de mieloma múltiple lleguen a duplicarse.

La investigación llevada a cabo en lo últimos cuarenta años ha permitido mejorar notablemente la supervivencia de estos pacientes, que ha pasado del 6% al 33%. “Pero sigue habiendo una importante tasa de recaída, que llega a ser de hasta el 90% de los pacientes. Una de las dificultades para su abordaje es la gran heterogeneidad que presenta, aunque frecuentemente se observa una desregulación de MYC, un factor clave para la progresión de la enfermedad de un perfil más benigno a otro más agresivo e incurable. Por ese motivo se ha considerado que su supresión podría ser una importante estrategia, especialmente si se combina con otras terapias, para intentar evitar futuras recaídas”, comenta la Dra. Sandra Martínez-Martín.

Múltiples enfoques para un mismo objetivo
MYC es un oncogén muy poderoso, desregulado en más de la mitad de los cánceres humanos, y relacionado con la proliferación y el crecimiento celular, la muerte celular o la migración, entre otras funciones. Su supresión ha demostrado que resulta eficaz para la regresión tumoral, tanto en aquellos casos en los que MYC es el origen del cáncer como en aquellos en los que no es la lesión oncogénica primaria, por lo que se cree que tiene un importante potencial como diana para múltiples cánceres.

Esto ha hecho que diferentes investigadores hayan estado trabajando en buscar estrategias para conseguir la inhibición de MYC, algo que hasta hace poco se consideraba imposible. En su trabajo de revisión, la Dra. Laura Soucek y la Dra. Sandra Martínez-Martín han repasado de forma exhaustiva todas las líneas de investigación en este ámbito centradas en el tratamiento del mieloma múltiple. “Se pueden clasificar los diferentes fármacos que hay en desarrollo en dos grandes grupos principales. Por un lado, aquellos que optan por estrategias indirectas, y por el otro los que buscan hacerlo de forma directa, como Omomyc”, apunta la Dra. Soucek.

Entre los fármacos que optan por una estrategia indirecta están los que buscan el bloqueo de la transcripción de MYC, que puede ser mediante inhibidores de BET, inhibidores epigenéticos o inhibidores de CDK7/CDK9, entre otros. También existen tratamientos que buscan bloquear la traducción del ARNm de MYC, como por ejemplo los inhibidores de mTOR y PI3K. Por último, están los que buscan promover la degradación de MYC. Por otro lado, entre los inhibidores directos existen los inhibidores de la expresión de MYC, de su interacción con otras proteínas (PPI) o de la unión con el ADN, así como los que buscan la letalidad sintética dependiente de MYC.

“Los primeros intentos para el uso de estas estrategias en la clínica no han logrado mucha eficacia, desafortunadamente. No obstante, se ha visto que algunos tienen el potencial para mejorar su actividad cuando se combinan con terapias estándar en el tratamiento del mieloma”, comenta la Dra. Laura Soucek, quien añade que, a pesar de la falta de seguimiento para algunos compuestos en los últimos años, muchas de las moléculas revisadas todavía se están evaluando en ensayos clínicos o tienen una justificación y una evidencia preclínica lo suficientemente sólidas como para diseñar nuevos ensayos clínicos para su evaluación. “Esto nos da cierta esperanza, sobre todo en lo que se refiere al uso combinado, especialmente en el contexto recidivante o refractario. Al enfocarse en diferentes aspectos de la biología molecular del mieloma múltiple, muchos de los cuales están controlados en última instancia por MYC, la comunidad investigadora espera lograr tasas de respuesta más altas, retrasar la aparición de resistencias y lograr volver a sensibilizar a pacientes que han agotado las demás alternativas. Todo ello en el camino de conseguir que el mieloma se convierta en una enfermedad curable”, finaliza la Dra. Soucek.

Referencias:

Martínez-Martín S, Soucek L. “MYC inhibitors in multiple myeloma”. Cancer Drug Resist 2021;4:842-865. http://dx.doi.org/10.20517/cdr.2021.55

 

25/08/2021|