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La UITM-CaixaResearch presenta en ASCO sus avances en el desarrollo terapéutico contra el cáncer

  • La Dra. Irene Braña, investigadora de la Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – CaixaResearch, ha realizado una presentación oral en la que ha expuesto los primeros resultados de una combinación de la novedosa molécula TNO155 con inhibidores de KRAS, que ofrece prometedores beneficios en pacientes de melanoma sin mutación BRAF.
  • Por su parte, la Dra. Elena Garralda, que dirige la UITM-CaixaResearch, también ha tenido una participación destacada en el congreso, donde ha presentado diferentes estudios, entre ellos uno en el que se presentaron los primeros resultados de CB-103, un fármaco que parece funcionar en pacientes con mutaciones que activan la vía NOTCH.
  • También han tenido un papel destacado otros investigadores como el Dr. Vladimir Galvao, el Dr. Honey Oberoi y el Dr. Omar Saavedra. Los dos primeros han presentado estudios sobre el desarrollo de biomarcadores y el último sobre los resultados de combinaciones de inhibidores del punto de control inmunitario en población sin seleccionar.

Barcelona, 4 de junio de 2021. El conocimiento profundo de las características moleculares de los distintos tipos de células tumorales está permitiendo el desarrollo en los últimos años de nuevas terapias dirigidas. Se trata de tratamientos dirigidos a alguna de las dianas que ha descubierto la investigación reciente y que empiezan a plantearse como una seria alternativa que ayude en una medicina personalizada. La Unidad de Investigación de Terapia Molecular del Cáncer (UITM) – CaixaResearch del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), que dirige la Dra. Elena Garralda, trabaja en esta línea. En el Congreso Virtual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) que se celebra entre los días 4 y 8 de junio, ha tenido un papel destacado presentando diferentes estudios que han realizado.

“Cuanto más amplio sea el arsenal terapéutico del que se disponga en el tratamiento del cáncer, mejores serán los resultados de los pacientes. La investigación de los últimos años ha permitido identificar diferentes dianas para las que se están desarrollando nuevos fármacos. En este congreso hemos participado en diferentes estudios en esta línea”, explica la Dra. Elena Garralda, quien además de presentar diferentes estudios realizados en la UITM-CaixaResearch también ha sido moderadora en una sesión en la que se explicaron los últimos progresos en el desarrollo de nuevos agentes dirigidos.

Buscando nuevas poblaciones en melanoma y carcinoma microcítico de pulmón
En los últimos quince años se han identificado pequeñas poblaciones de pacientes en melanoma y carcinoma microcítico de pulmón cuyas características moleculares les conferían sensibilidad a fármacos dirigidos, como el melanoma con mutación en el gen BRAF o el carcinoma de pulmón EGFR mutado. El gen RAS y sus proteínas son un conjunto de interruptores y reguladores moleculares muy importantes en una gran variedad de rutas de transmisión de señales celulares que controlan diferentes mecanismos como la proliferación, la adhesión y migración celular o la apoptosis entre otros. Tanto este gen como sus proteínas relacionadas a menudo están alterados en los tumores malignos, lo que provoca un aumento en la capacidad de invasión y metástasis y una disminución de la muerte de las células tumorales. Por ese motivo se ha convertido en una importante diana para el desarrollo de nuevas terapias.

Entre ellas destacan los inhibidores de un tipo específico de mutación de KRAS (la mutación G12C), un gen que da origen a una proteína que participa en las vías de señalización celular que controlan la multiplicación, la maduración y la destrucción de las células. Esta mutación se encuentra en un número pequeño de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, el colorrectal o el de páncreas. Ahora, una nueva terapia dirigida es el TNO155, que inhibe una fosfatasa, la SHP2, que se encarga de la transducción de los receptores tirosina-quinasa, especialmente la vía MPAK, y que está implicado en la activación de la mutación RAS. “Es una molécula muy novedosa que creemos que, combinada con los inhibidores de KRAS, al conseguir que RAS se quede en su forma inactiva, puede conseguir mejorar su efectividad”, comenta la Dra. Irene Braña, investigadora de la UITM-CaixaResearch. Ella es la primera autora de un ensayo cuyos resultados iniciales para la determinación de la dosis adecuada de TNO155 en adultos con tumores sólidos avanzados se han presentado como una comunicación oral precisamente este año en ASCO. Esta ha sido una de las ocho presentaciones que el comité científico ha considerado mejores en el área de “no inmunoterapia”.

En diferentes estudios preclínicos el TNO155 había demostrado tener un papel muy importante en diferentes combinaciones. Ahora se ha llevado a cabo por primera vez un ensayo para determinar la dosis adecuada, caracterizar su seguridad y tolerabilidad e identificar regímenes para estudios futuros. “Aunque es un ensayo para definir la dosis, lo cierto es que también nos ha permitido ver ya algunos datos sobre su eficacia y así hemos podido constatar algunas respuestas parciales, entre las que destaca sobre todo el grupo de pacientes con melanoma sin mutación BRAF; a estos pacientes en la actualidad no se les puede administrar todavía ningún tipo de terapia dirigida y en ellos el uso del TNO155 como monoterapia logró buenos resultados”, continúa explicando la Dra. Braña, que señala que aun así se espera que este nuevo fármaco pueda tener un importante rol en diferentes combinaciones con inmunoterapia que ya se están explorando.

Cómo evitar que las células tumorales escapen a la apoptosis
La vía de señalización NOTCH desempeña un papel fundamental en diferentes etapas del desarrollo celular, como la proliferación, el crecimiento, la diferenciación y la apoptosis o muerte celular, pero también está involucrada en una gran variedad de enfermedades, la más frecuente de las cuales es el cáncer cuando presenta mutaciones, deleciones, translocaciones o inserciones virales en sus genes. Diferentes estudios han servido para entender cómo, dependiendo del nivel de expresión y del contexto de esta vía de señalización, las células tumorales pueden generar resistencia a la apoptosis. Por tanto, se ha considerado que esta podía ser una diana potencial para desarrollar terapias más efectivas contra el cáncer.

Uno de estos fármacos dirigidos sería CB-103, que inhibe de forma selectiva la interacción CLS-NICD, lo que conduce a una regulación a la baja precisamente de la vía de señalización NOTCH y ha demostrado una potente actividad anticancerígena tanto como agente único como en combinación con quimioterapias y otras terapias dirigidas en modelos preclínicos. “En este momento estamos realizando el ensayo que nos permitirá establecer la dosis más adecuada de este nuevo fármaco y también comprobar su seguridad. Estos primeros datos son los que hemos dado a conocer en este último congreso de ASCO”, explica la Dra. Garralda, quien ha sido la primera autora del ensayo.

Para el estudio se seleccionaron pacientes con tumores sólidos avanzados o recurrentes en los que se había buscado que hubiera mutaciones que activasen la vía NOTCH. En total tomaron parte en el ensayo 41 pacientes, 19 de ellos con carcinoma adenoide quístico, 16 con cáncer colorrectal, 4 de cáncer de mama y 2 de cáncer de próstata. Todos ellos habían recibido al menos dos líneas de terapia anteriores. Los eventos adversos más comunes que se presentaron fueron náuseas, diarrea, dispepsia, fatiga y visión borrosa, pero no fue nunca preciso interrumpir el tratamiento por estas causas.

La mejor respuesta que se logró fue una enfermedad estable, y se consiguió en los pacientes con carcinoma adenoide quístico una mediana de supervivencia libre de progresión de enfermedad de 21,7 semanas. “También es importante destacar que en tres de estos pacientes con enfermedad NOTCH positiva se observó una parada temporal del crecimiento tumoral. Un paciente mostró una reducción en el tamaño de una lesión hepática de hasta un 25% antes de la progresión debido a nuevas lesiones. Son datos positivos sobre la posible eficacia de esta nueva terapia”, señala el Dr. Omar Saavedra, investigador de la UITM-CaixaResearch, que también ha participado en el ensayo.

¿Son positivas las combinaciones de inhibidores del control inmunitario?
Además de las terapias dirigidas a dianas moleculares específicas, el otro gran campo que se está desarrollando en gran medida en los últimos años es el de la inmunoterapia, que pretende aprovechar el propio sistema inmune del paciente para combatir la enfermedad. El problema de estas terapias es que solo es efectiva en un grupo reducido de pacientes y además existe un grupo determinado de histologías que de base tienen muy escasa posibilidad de responder, los denominados tumores fríos. Estos se caracterizan por tener un microambiente hostil que impide al sistema inmune atacar las células tumorales.

Entre las diferentes estrategias de inmunoterapia, una de las que están obteniendo más resultados es la inhibición del control inmunitario o ICI, que bloquea el mecanismo de defensa de las células tumorales para escapar del sistema inmune. Para mejorar las tasas de respuesta, en diversos ensayos clínicos se están evaluando distintas estrategias de combinación. “Sin embargo, la mayoría de estos ensayos no requieren ningún biomarcador y los pacientes se incluyen basándose únicamente en la histología. Nuestro objetivo fue evaluar el beneficio de estas combinaciones en pacientes con tumores fríos no seleccionados incluidos en ensayos clínicos de fases precoces”, comenta el Dr. Omar Saavedra, investigador de la UITM-Caixaresearch.

Los resultados de su trabajo demostraron que las combinaciones de estos ICI tienen una actividad muy limitada en pacientes con tumores fríos no seleccionados, con un riesgo de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico y de enfermedad hiperprogresiva. “Se necesitan por tanto con urgencia más estrategias de desarrollo conjunto de fármacos y biomarcadores para aumentar el potencial beneficio en este grupo de pacientes”, añade el Dr. Omar Saavedra.

La necesidad de evaluar los resultados
El desarrollo de nuevas terapias y tratamientos es importante, pero también lo es poder evaluar si estos funcionan de una forma adecuada. Por eso, también desde la UITM-CaixaResearch se está investigando para poder desarrollar nuevos biomarcadores y métodos que permitan cuantificar de forma objetiva la respuesta a estas terapias dirigidas novedosas; varios estudios en esta línea de trabajo fueron también presentados en ASCO.

Una de las herramientas que más está evolucionando es la biopsia líquida. Mediante un simple análisis de sangre se busca ADN tumoral circulante libre (ctDNA son las siglas en inglés) y de esta forma es posible saber la respuesta a los tratamientos de un tumor sin necesidad de extraer tejido, predecir cuándo se puede producir una recaída o establecer de forma mucho más precisa su heterogeneidad. Desde la UITM-CaixaResearch, en colaboración con el equipo del Dr. Rodrigo A. Toledo, investigador traslacional del Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos de VHIO, se investigó si esta cuantificación del ctDNA podría servir para controlar a pacientes tratados con inhibidores del punto de control en fases iniciales de los ensayos clínicos. “La mayoría de los métodos basados en este ADN tumoral circulante requieren la secuencia del genoma completo de muestras tumorales, seguida del diseño de paneles personalizados con fines de seguimiento. En este trabajo, evaluamos el valor pronóstico y predictivo de la cuantificación total del ctDNA exclusivamente a partir de muestras de plasma”, comenta el Dr. Vladimir Galvao, primer autor de la publicación, quien apunta como los resultados demostraron la hipótesis. También señala que los cambios dinámicos precoces del ctDNA podrían ser una herramienta útil para predecir los resultados de la supervivencia libre de progresión de enfermedad.

Entre las barreras más importantes en la aplicación de los tratamientos con inhibidores del punto de control inmunitario está el desarrollo de resistencias. Una de las estrategias para superarlas es la aplicación de inmunoterapia intratumoral, que busca promover una respuesta inmune específica del tumor más fuerte y reducir la exposición sistémica; en la actualidad se está probando con una amplia variedad de agentes. “Debido a la intervención local en los tumores, la evaluación radiológica por RECIST estándar es un desafío y se necesitan nuevos métodos de respuesta que capturen e integren la respuesta local y sistémica a estas nuevas terapias”, explica el Dr. Honey Oberoi, investigador de la UITM-CaixaResearch; en ASCO presentó un poster cuyo objetivo fue el de evaluar la viabilidad y utilidad clínica de itRECIST, un criterio de respuesta para inmunoterapia intratumoral. La conclusión es que es factible implementar este nuevo criterio, que agrega precisión a la evaluación radiológica de la actividad intratumoral local y distante de las terapias intratumorales humanas.

Referencias:

  • Irene Braña, Geoffrey Shapiro, Melissa Lynne Johnson, Helena Alexandra Yu, Debbie Robbrecht, Daniel Shao-Weng Tan, Lillian L. Siu, Hironobu Minami, Neeltje Steeghs, Thomas Hengelage, Eugene Tan, Kelly Biette, Kun Xu, Susan Elizabeth Moody, Maria Jove. Initial results from a dose finding study of TNO155, a SHP2 inhibitor, in adults with advanced solid tumors. ASCO Annual Meeting. 2021. https://meetinglibrary.asco.org/record/195783/abstract
  • Elena Lopez Miranda, Anastasios Stathis, Dagmar Hess, Fabricio Racca, Doris Quon, Jordi Rodon, Omar Saavedra Santa Gadea, Jose Manuel Perez Garcia, Paolo Nuciforo, Ana Vivancos, Javier Cortes, Renata Ferrarotto, Oliver Schönborn-Kellenberger, Michele Vigolo, Maria Bobadilla, Laura Beni, Rajwinder Lehal, Michael Pascal Bauer, Florian D. Vogl, Elena Garralda. Phase 1 study of CB-103, a novel first-in-class inhibitor of the CSL-NICD gene transcription factor complex in human cancers. ASCO Annual Meeting. 2021. https://meetinglibrary.asco.org/record/196779/abstract
  • Omar Saavedra Santa Gadea, Alberto Hernando-Calvo, Roger Berche, Maria Vieito, Irene Brana, Ignacio Matos, Guzman Alonso, Vladimir Galvao, Analia Azaro, Honey Kumar Oberoi, Natassia Ann Wornham, Javier Ros, Juan Francisco Grau Béjar, Carmen García, Teresa Macarulla, Jaume Capdevila, Elena Elez, Josep Tabernero, Rodrigo Dienstmann, Elena Garralda. Evaluating the role of immune-checkpoint inhibitor (ICI) combinations in patients (pts) with unselected “cold” tumors enrolled in early clinical trials (CT). ASCO Annual Meeting. 2021. https://meetinglibrary.asco.org/record/196140/abstract
  • Vladimir Galvao, Ignacio Matos, Ana Moreno, Guzman Alonso, Irene Brana, Maria Villar, Omar Saavedra Santa Gadea, Honey Kumar Oberoi, Javier Ros, Roger Berche, Natassia Ann Wornham, Carlota Arenillas, Cristina Saura, Ana Oaknin, Enriqueta Felip, Eva Muñoz-Couselo, Elena Elez, Josep Tabernero, Rodrigo Toledo, Elena Garralda. Impact of circulating tumor DNA (ctDNA) detection on survival outcomes of patients (pts) treated with immune-checkpoint inhibitors (ICIs) in early clinical trials. ASCO Annual Meeting. 2021. https://meetinglibrary.asco.org/record/196150/abstract
  • Honey Kumar Oberoi, Xavier Serres-Créixams, Guzman Alonso, Ignacio Matos, Alberto Hernando-Calvo, Eva Muñoz-Couselo, Marc Diez, Iosune Baraibar, Maria Vieito, Omar Saavedra Santa Gadea, Vladimir Galvao, Gemma Mur-Bonet, Guillem Cunill-Macià, Mafalda Oliveira, Enriqueta Felip, Teresa Macarulla, Elena Elez, Josep Tabernero, Irene Braña, Elena Garralda. ItRECIST adapted efficacy assessment in solid tumors treated with intratumoral immunotherapy. ASCO Annual Meeting. 2021. https://meetinglibrary.asco.org/record/200385/abstract

 

04/06/2021|