CFAH GRUPO DE DINÁMICA DE LA CROMATINA EN CÁNCER – VHIO – Vall d'Hebron Institute of Oncology

GRUPO DE DINÁMICA DE LA CROMATINA EN CÁNCER

INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA Y TRASLACIONAL
Grupo de Dinámica de la Cromatina en Cáncer

SANDRA PEIRÓ
Principal Investigator
Biosketch

Nuestro laboratorio busca conocer mejor de qué forma la epigenética y la estructura y dinámica de la cromatina afectan el comportamiento celular, con un enfoque específico en el cáncer. A través de nuestros estudios integrales, nuestro objetivo es analizar el papel de los cambios epigenéticos en el cáncer, identificar los mecanismos de respuesta y resistencia a los medicamentos antineoplásicos y explorar nuevas oportunidades terapéuticas.

En los últimos años, hemos dilucidado los cambios epigenéticos durante la EMT y la progresión del cáncer, y hemos descubierto una nueva modificación de la histona H3 (H3 oxidada) enriquecida en heterocromatina que está implicada en la condensación de la cromatina y la transición a un destino celular metastásico (publicado en Mol. Cell, FEBS J. y Oncogene). También hemos descubierto el importante papel de la lamin-B1 en la reorganización de la estructura de la cromatina 3D durante la EMT (publicado en 2018, Nat. Commun.).

Nos hemos comprometido asimismo a describir la asociación de las modificaciones de la conformación de la cromatina con la adquisición de rasgos malignos y evaluar las consecuencias funcionales de estos desarrollos en genes y vías. Los próximos pasos implicarán descifrar cómo se producen estas alteraciones a nivel molecular e identificar con mayor precisión a estos supuestos culpables para futuras terapias dirigidas.

OBJETIVOS ESTRATÉGICOS

El laboratorio tiene dos objetivos principales:

  • Conocer la estructura y la dinámica de la cromatina 3D en el cáncer desde una perspectiva de investigación básica.
  • Identificar biomarcadores y mecanismos epigenéticos de respuesta y resistencia a fármacos en el cáncer de mama ER+, colangiocarcinomas y carcinomas de línea media NUT. En concreto:
    • ¿Qué acontecimientos moleculares dirigen los movimientos de la cromatina?
    • ¿Se deben estos eventos a la unión específica de un subconjunto de factores de transcripción?
    • ¿Hasta qué punto son reversibles los cambios en la arquitectura de la cromatina?
    • Durante el proceso de metástasis, las células pasan por un estado intermedio. ¿Posee este estado una arquitectura específica y genómica que determina el destino metastásico? ¿Sería posible bloquearlo?
    • ¿Cuál es el papel del H3 oxidado en otros tipos de tumores? ¿Sería posible inhibir esta oxidación mediante una terapia basada en péptidos?
    • Identificación de componentes epigenéticos clave mediante PDX, líneas celulares de colangiocarcinoma-CAS 9 y organoides con fármacos epigenéticos utilizados actualmente en ensayos clínicos.
    • ¿Es posible combinar diferentes fármacos para vencer la resistencia?
    • ¿Cuáles son los biomarcadores que permitirán estratificar a los pacientes para un tratamiento más eficaz?

ASPECTOS DESTACADOS

  • Hemos descubierto la función molecular de la histona H3 oxidada en el CMTN.
  • Hemos consolidado nuestra colaboración con el Grupo de Tumores Gastrointestinales y Endocrinos del VHIO (IP: Teresa Macarulla) por medio de una beca de la Fundación La Marató TV3.

EQUIPO

  • Investigador principal
    • Sandra Peiró
  • Becarios post-doctorales
    • Laura Pascual
    • Gemma Serra
    • Tian Tian
  • Estudiantes graduados
    • Marc Cosin
    • Carmen Escudero
    • Queralt Serra
  • Estudiantes
    • Josep Francesch
    • Laura Mondejar
    • Macarena Palacios
  •  Técnico
    • Jessica Querol Paños

Publicaciones científicas más relevantes

  • Pascual-Reguant L, Blanco E, Galan S, Le Dily F, Cuartero Y, Serra-Bardenys G, Di Carlo V, Iturbide A, Cebrià-Costa JP, Nonell L, de Herreros AG, Di Croce L, Marti-Renom MA, Peiró S. Lamin B1 mapping reveals the existence of dynamic and functional eurchromatin lamin B1 domains. Nat Commun. 2018 Aug 24;9(1):3420.
  • Verde G, De Llobet LI, Wright RHG, Quilez J, Peiró S, Le Dily F, Beato M. Unliganded progesterone receptor governs estrogen receptor gene expression by regulating DNA methylation in breast cancer cells. Cancers (Basel). 2018 Oct 5;10(10).
  • Mazzolini R, Gonzalez N, Garcia-Garijo A, Millanes-Romero A, Peiró S, Smith S, Garcia de Herreros A and Canudas S. Snail1 transcription factor controls telomere transcription and integrity. Nucleic Acids Res. 2017 Oct 20.
  • Izquierdo-Bouldstridge A, Bustillos A, Bonet-Costa C, Aribau-Miralbés P, l García-Gomis D, Dabad M, Esteve-Codina A, Pascual-Reguant L, Peiró S, Esteller M, Murtha M, Millán-Ariño L, Jordan A. Histone H1 depletion triggers an interferon response in cancer cells via activation of heterochromatic repeats. Nucleic Acids Res. 2017 Nov 16;45(20):11622-11642.
  • Verde G, Querol-Paños J, Cebrià-Costa JP, Pascual-Regu ant L, Serra-Bardenys G, Iturbide A and Peiró S. Lysine-Specific Histone Demethylases Contribute to Cellular Differentiation and Carcinogenesis. Epigenomes. 2017, 1(1), 4.Herranz N, Dave N, Millanes-Romero A, Pascual L, Morey L, Díaz VM, Lorenz-Fonfria V, Gutierrez-Gallego R, Jerónimo C, Itubide A, Di Croce L, García de Herreros A and Peiró S. Lysyl Oxidase-Like 2 (LOXL2) Oxidizes Trimethylated Lysine 4 in Histone H3. FEBS J. 2016
  • Itubide A, Pascual L, Fargas L, Cebrià JP, Alsina B, García de Herreros A and Peiró S. LOXL2 oxidizes methylated TAF10 and controls TFIID-dependent genes during neural progenitor differentiation. Mol Cell. 2015
  • Millanes-Romero A, Herranz  N,  Loubat  J,  Iturbide  A,  Perrera  V,  Gil  J,  Jenuwein  T,  García  de Herreros A and Peiró S. Regulation of Heterochromatin Transcription by Snail1/ LOXL2 During Epithelial to Mesenchymal Transition. Mol Cell. 2013.
  • Herranz N, Pasini D, Díaz V, Francí C, Gutierrez  A, Dave N, Escrivà M, Hernandez-Muñoz  I, di Croce  L,  Helin  K,  García  de  Herreros  A  and  Peiró  S.  Polycomb complex 2 is required for E- Cadherin repression by Snail1 transcription factor. Mol Cell Biol. 28: 47772-81. 2008.
  • Escrivà M*, Peiró S* (co-authors),  Herranz N, Villagrasa P, Dave N, Montserrat-Sentís  B, Murray SA, Francí C, Gridley T, Virtanen I and García de Herreros A. Repression of PTEN phosphatase by Snail1  transcriptional  factor  during  gamma  radiation-induced  apoptosis. Mol Cell Biol. 28: 1528-40. 2008.

Todas las publicaciones

  • Mazzolini R, Gonzalez N, Garcia-Garijo A, Millanes-Romero A, Peiró S, Smith S, Garcia de Herreros A and Canudas S. Snail1 transcription factor controls telomere transcription and integrity. Nucleic Acids Res. 2017 Oct 20.
  • Izquierdo-Bouldstridge A, Bustillos A, Bonet-Costa C, Aribau-Miralbés P, l García-Gomis D, Dabad M, Esteve-Codina A, Pascual-Reguant L, Peiró S, Esteller M, Murtha M, Millán-Ariño L, Jordan A. Histone H1 depletion triggers an interferon response in cancer cells via activation of heterochromatic repeats. Nucleic Acids Res. 2017 Nov 16;45(20):11622-11642.
  • Verde G, Querol-Paños J, Cebrià-Costa JP, Pascual-Regu ant L, Serra-Bardenys G, Iturbide A and Peiró S. Lysine-Specific Histone Demethylases Contribute to Cellular Differentiation and Carcinogenesis. Epigenomes. 2017, 1(1), 4.Herranz N, Dave N, Millanes-Romero A, Pascual L, Morey L, Díaz VM, Lorenz-Fonfria V, Gutierrez-Gallego R, Jerónimo C, Itubide A, Di Croce L, García de Herreros A and Peiró S. Lysyl Oxidase-Like 2 (LOXL2) Oxidizes Trimethylated Lysine 4 in Histone H3. FEBS J. 2016
  • Frigola J, Iturbide A, Lopez-Bigas N, Peiró S and Gonzalez-Pérez A. Altered oncomodules underline chromatin regulatory factors driver mutations. Oncotarget.  2016.
  • Beltran M, Aparicio-Prat E, Mazzolini R, Millanes-Romero A, Massó P, Jenner R, Díaz V, Peiró S and Garcia de Herreros A. Splicing of a non-coding antisense transcript controls LEF1 gene expression. Nucl Acids Res. 2015
  • Itubide A, Pascual L, Fargas L, Cebrià JP, Alsina B, García de Herreros A and Peiró S. LOXL2 oxidizes methylated TAF10 and controls TFIID-dependent genes during neural progenitor differentiation. Mol Cell. 2015
  • Itubide A, García de Herreros A and Peiró S. A new role for LOX and LOXL2 proteins in transcription regulation. FEBS Lett. Upcoming Special Issue: Epigenetics. 2014
  • Cebrià JP, Millanes-Romero A, García de Herreros A and Peiró S. The Essential Role of Heterochromatin Transcription in Cellular Transitions: The Epithelial-to-Mesenchymal Transition (EMT), a Particular Case. Mol Cell Oncol. 2014.
  • Millanes-Romero A, Herranz  N,  Loubat  J,  Iturbide  A,  Perrera  V,  Gil  J,  Jenuwein  T, García  de Herreros A and Peiró S. Regulation of Heterochromatin Transcription by Snail1/ LOXL2 During Epithelial to Mesenchymal Transition. Mol Cell. 2013.
  • Villagrasa P, Díaz VM, Viñas-Castells R, Peiró S, Del Valle-Pérez B, Dave N, Rodríguez-Asiain  A, Casal JI, Lizcano JM, Duñach M, García de Herreros A. Akt2 interacts with Snail1 in the E-Cadherin promoter. Oncogene. 2011.
  • Dave N, Guaita-Esteruelas  S, Gutarra S, Frias À, Beltran M, Peiró S, de Herreros AG. Functional cooperation between Snail1 and twist in the regulation of ZEB1 expression during epithelial to mesenchymal transition. J Biol Chem. 2011.
  • Garcia  de  Herreros  A,  Peiró  S,  Nassour  M,  Savagner  P.  Snail  family  regulation  and  epithelial mesenchymal transitions in breast cancer progression. J. Mammary Gland Biol Neoplasia. 2010.
  • Herranz N, Pasini D, Díaz V, Francí C, Gutierrez  A, Dave N, Escrivà M, Hernandez-Muñoz  I, di Croce  L,  Helin  K,  García  de  Herreros  A  and  Peiró  S.  Polycomb  complex  2  is  required  for  E- Cadherin repression by Snail1 transcription  factor. Mol Cell Biol. 28: 47772-81. 2008.
  • Escrivà M*, Peiró S* (co-authors),  Herranz N, Villagrasa P, Dave N, Montserrat-Sentís  B, Murray SA, Francí C, Gridley T, Virtanen I and García de Herreros A. Repression of PTEN phosphatase by Snail1  transcriptional  factor  during  gamma  radiation-induced  apoptosis. Mol Cell Biol. 28: 1528-40. 2008.
  • Mejias-Luque  R,  Peiró  S,  Vincent  A,  Van  Seuningen  I  and  de  Bolós  C.  IL-6  induces  MUC4 expression  through  go130/STAT3   pathway  in  gastric  cancer  cell  lines.  BBA  Mol Cell Res. 10: 1728-36. 2008.
  • Solanes G, Porta de la Riva M, Agustí C, Casagolda  D, Sanchez-Aguilera  F, Larriba MJ, Pons F, Peiró S, Escrivà M, Muñoz A, Duñach M, García de Herreros A and Baulida J. E-Cadherin controls b-catenin  and  NFkB  transcriptional  activity  in  mesenchymal  gene  expression. J Cell Sci. 121: 2224-34. 2008.
  • Wanami  L, Chen  H, Peiró  S, García  de Herreros  A and Bacheler R. Vascular  endothelial  growth factor-A stimulates Snail expression in breast tumor cells: Implications for tumor progression. Exp Cell Res. 13: 2448-53. 2008.
  • Ortiz-Zapater  E*, Peiró S* (co-authors),  Roda O, Coromines  JM, Aguilar S, Ampurdanes C, Real FX  and  Navarro  P. Tissue  plasminogen  activator  induces  pancreatic  cell proliferation  by  a non- catalytic mechanism that requires ERK1/2 activation through Epidermal Growth Factor receptor and Annexin A2. Am J Pathol. 170: 1573-84. 2007.
  • Peiró S, Escrivà M, Puig I, Barberà MJ, Dave N, Herranz N, Larriba MJ, Takkunen M, Francí C, Muñoz A, Virtanen I, Baulida J and García de Herreros A. Snail1 transcriptional  repressor binds to its own promoter and controls its expression. Nucl Acids Res. 34: 2077-84. 2006.
  • Palmer HG, Larriba MJ, Garicia JM, Ordoñez-Moran  P, Pena C, Peiró S, Puig I, Rodriguez De la Fuente  R, Bernad  A, Pollan  M, Bonilla  F, Gamallo  C, García  de Herreros  A and Muñoz  A. The transcription  factor  Snail1  represses  vitamin  D receptor expression  and responsiveness  in human colon cáncer. Nat Med. 10: 917-19. 2004.
  • Barberà MJ, Dominguez D, Puig I, Julien-Grille S, Guaita S, Baulida J, Francí C, Peiró S, Deehar S, Laure L and García de Herreros A. Regulation of Snail transcription during epitelial to mesenchymal transition of tumor cells. Oncogene. 23: 7345-54. 2004.
  • Iularu M, Demontis F, Corada M, Zanetta L, Drake C, Gariboldi M, Peiró S, Cano A, Navarro P, Cattelino A, Tognin S, Marchisio PC and Dejana E. VE-Cadherin expression and clustering maintain low levels of surviving in endothelial cells. Am J Pathol. 165: 181-9. 2004.
  • Llovera M, de Pablo Y, Egea J, Encinas M, Peiró S, Martín-Zanca D, Rocamora N and Comella JX. Trk is a calmodulin-binding protein: Implications for receptor processing.  J Neurochem. 88: 422. 2004