CFAH GRUPO DE INMUNOTERAPIA E INMUNOLOGÍA DE TUMORES – VHIO – Vall d'Hebron Institute of Oncology

GRUPO DE INMUNOTERAPIA E INMUNOLOGÍA DE TUMORES

INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA Y TRASLACIONAL
Grupo de Inmunoterapia e Inmunología de Tumores

ALENA GROS
Investigador principal
Biosketch

El sistema inmunitario puede reconocer, delimitar y eliminar el cáncer. Sin embargo, a través de múltiples mecanismos, los tumores pueden evadir y esquivar la respuesta inmunitaria. Las inmunoterapias contra el cáncer aprovechan el sistema inmunitario para atacar la enfermedad de manera más eficaz. Los estudios clínicos han demostrado que los inhibidores de los puntos de control inmunitarios y las terapias basadas en linfocitos T pueden mediar en la regresión tumoral en pacientes con cáncer con enfermedad metastásica. Por lo tanto, además de la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia, la inmunoterapia representa cada vez más el cuarto pilar de la terapia contra el cáncer en diversos tipos de tumores.

A pesar de estimular las respuestas antitumorales, hoy en día solo una parte de los pacientes tratados con terapias inmunitarias responden y, lamentablemente, algunos informan de acontecimientos adversos relacionados con las autoinmunidades. Así pues, existe una necesidad fundamental de desarrollar y personalizar estos prometedores tratamientos.

Para ello, y gracias al apoyo recibido del Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología Oncológica (CAIMI) de la Fundación BBVA en el VHIO, estudiamos los mecanismos de respuesta, toxicidad y resistencia a inmunoterapias contra el cáncer en pacientes del Hospital Universitario Vall d’Hebron (HUVH). Nuestro objetivo es identificar biomarcadores de respuesta en biopsias líquidas.

Un biomarcador correlativo descrito hasta la fecha es la carga de mutaciones. Las mutaciones somáticas específicas del tumor son dianas óptimas para la inmunoterapia oncológica y provocan que los tumores sean inmunogénicos; algunos de estos pueden unirse a las moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) de los pacientes y provocar respuestas de los linfocitos T.

Adoptamos un enfoque altamente personalizado para detectar el reconocimiento mediado por linfocitos T de antígenos mutados, así como de antígenos compartidos, utilizando células autólogas que presentan antígenos capaces de procesar y estar presentes en todos los elementos de restricción de HLA potenciales.

Siguiendo esta estrategia, nuestro objetivo es establecer si la presencia de linfocitos que reconocen estos antígenos está asociada con la respuesta. Paralelamente, planeamos avanzar en terapias personalizadas con linfocitos T para tratar el cáncer colorrectal metastásico, que es en gran parte resistente a las estrategias actuales contra el cáncer. Planeamos presentar una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) a la agencia reguladora española en octubre de 2020 que nos permitirá tratar a pacientes con cánceres epiteliales metastásicos con LIT reactivos a neoantígenos utilizando este enfoque personalizado. Al enriquecer los linfocitos reactivos con neoantígeno, esperamos mejorar la eficacia del tratamiento con LIT en cánceres epiteliales.

En resumen, nuestro grupo busca comprender mejor la respuesta natural de los linfocitos T al cáncer y establecer formas de aprovechar estas respuestas antitumorales para desarrollar inmunoterapias más eficaces, potentes y precisas contra el cáncer.

OBJETIVOS ESTRATÉGICOS

  • Caracterizar la respuesta de linfocitos T antitumorales personalizados en pacientes con cáncer.
  • Analizar el repertorio personalizado de linfocitos reactivos al tumor para detectar posibles biomarcadores de respuesta a la inmunoterapia para el cáncer.
  • Investigar nuevas estrategias para identificar con mayor rapidez los linfocitos reactivos al tumor, así como los antígenos específicos que producen dicha respuesta.
  • Estudiar los mecanismos intrínsecos de las células tumorales de resistencia a la citotoxicidad mediada por linfocitos T.
  • Desarrollar inmunoterapias para el cáncer personalizadas basadas en linfocitos T para pacientes con tumores sólidos.

ASPECTOS DESTACADOS

  • Hemos realizado validaciones de categoría clínica de la expansión de LIT para el tratamiento de pacientes en colaboración con el banco de sangre y tejidos de nuestro hospital y, gracias a la financiación recibida de la Fundación BBVA y su Programa Integral de Inmunoterapia e Inmunología Oncológica (CAIMI) en el VHIO, Elena Garralda, investigadora principal de Desarrollo Inicial de Fármacos Clínicos del VHIO y directora de nuestra Unidad de Investigación en Terapia Molecular del Cáncer (UITM)-«la Caixa», está diseñando el protocolo clínico para tratar a pacientes con cánceres epiteliales con LIT enriquecido para el reconocimiento de neoantígenos. Estimamos que presentaremos la solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) y el protocolo clínico a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) antes de octubre de 2020. Nuestro objetivo es tratar a pacientes a mediados de 2021.
  • Nuestro grupo está colaborando con Holger Heyn, jefe de equipo del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG-CRG) de Barcelona, para estudiar los linfocitos T que se infiltran en los cánceres de endometrio con un detalle sin precedentes, a nivel unicelular. Estos estudios guiarán la identificación de linfocitos T con rasgos superiores para la transferencia de células adoptivas.

EQUIPO

  • Investigadora Principal
    • Alena Gros
  • Investigadores Post-Doctorales
    • Jara Palomero
    • Ricky Fong
  • Estudiantes Graduados
    • Judit Díaz
    • Andrea Garcia
    • Maria Lozano
    • Anna Yuste
  • Técnicos
    • Immaculada Creus
    • Albert Marín
  • Estudiantes
    • Roc Farriol
    • Carla Panisello

 


Publicaciones

  • Gros A, Tran E, Parkhurst MR, Ilyas S, Pasetto A, Groh EM, Robbins PF, Yossef R, Garcia-Garijo A, Fajardo CA, Prickett TD, Jia L, Gartner JJ, Ray S, Ngo L, Wunderllich JR, Yang JC, Rosenberg SA. Recognition of human gastrointestinal cancer neoantigens by circulating PD-1+ lymphocytes. J Clin Invest. 2019 Nov 1;129(11):4992-5004.
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  • A. Pasetto, A. Gros, P.F. Robbins, D.C. Deniger, R.D. Prickett, R. Matus-Nicodemos, D.C. Douek, B. Howie, H. Robins, M.R. Parkhurst, J. Gartner, K. Trebska-McGowan, J.S. Crystal, S.A. Rosenberg.Tumor- and Neoantigen-reactive T-cell receptors can be identified based on their frequency in fresh tumor.Cancer Immunol 2 (2016) 734-743.
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  • J.G. Crompton, M. Sukumar, R. Roychoudhuri, D. Clever, A. Gros, R.L. Eil, E. Tran, K. Hanada, Z. Yu, D.C. Palmer, S.P. Kerkar, R.D. Michalek, T. Upham, A. Leonardi, N. Acquavella, E. Wang, F.M. Marincola, L. Gattinoni, P. Muranski, M.S. Sundrud, C.A. Klebanoff, S.A. Rosenberg, D.T. Fearon, N.P. Restifo, Akt inhibition enhances expansion of potent tumor-specific lymphocytes with memory cell characteristics, Cancer Res, 75 (2015) 296-305.
  • N. Acquavella, D. Clever, Z. Yu, M. Roelke-Parker, D.C. Palmer, L. Xi, H. Pflicke, Y. Ji, A. Gros, K. Hanada, I.S. Goldlust, G.U. Mehta, C.A. Klebanoff, J.G. Crompton, M. Sukumar, J.J. Morrow, Z. Franco, L. Gattinoni, H. Liu, E. Wang, F. Marincola, D.F. Stroncek, C.C. Lee, M. Raffeld, M.W. Bosenberg, R. Roychoudhuri, N.P. Restifo, Type I cytokines synergize with oncogene inhibition to induce tumor growth arrest, Cancer Immunol Res, 3 (2015) 37-47.
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  • A. Gros, P.F. Robbins, X. Yao, Y.F. Li, S. Turcotte, E. Tran, J.R. Wunderlich, A. Mixon, S. Farid, M.E. Dudley, K. Hanada, J.R. Almeida, S. Darko, D.C. Douek, J.C. Yang, S.A. Rosenberg, PD-1 identifies the patient-specific CD8(+) tumor-reactive repertoire infiltrating human tumors, J Clin Invest, 124 (2014) 2246-2259.
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  • R.A. Morgan, N. Chinnasamy, D. Abate-Daga, A. Gros, P.F. Robbins, Z. Zheng, M.E. Dudley, S.A. Feldman, J.C. Yang, R.M. Sherry, G.Q. Phan, M.S. Hughes, U.S. Kammula, A.D. Miller, C.J. Hessman, A.A. Stewart, N.P. Restifo, M.M. Quezado, M. Alimchandani, A.Z. Rosenberg, A. Nath, T. Wang, B. Bielekova, S.C. Wuest, N. Akula, F.J. McMahon, S. Wilde, B. Mosetter, D.J. Schendel, C.M. Laurencot, S.A. Rosenberg, Cancer regression and neurological toxicity following anti-MAGE-A3 TCR gene therapy, J Immunother, 36 (2013) 133-151.
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