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GRUPO DE LA PLASTICIDAD CELULAR Y CÁNCER

INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA Y TRASLACIONAL
Grupo de la Plasticidad Celular y Cáncer

MARÍA ABAD
Investigador principal:
Biosketch

Nuestro grupo se centra en la interacción entre la plasticidad celular, las células madre y el cáncer. La plasticidad celular se reconoce en la actualidad como una característica crítica de las células cancerosas que les permite transitar entre diferentes estados celulares, incluidas las transiciones reversibles entre fenotipos mesenquimatosos y epiteliales, o estados diferenciados y similares a las células madre. En los tumores, la adquisición de las propiedades de las células madre se correlaciona con un aumento de las neoplasias malignas y un pronóstico desfavorable, y las células madre cancerosas (CMC) sostienen la masa tumoral y contribuyen a la resistencia al tratamiento y la recaída después de la terapia.

En este sentido, hemos informado de que inducir la desdiferenciación con los llamados factores de Yamanaka puede conducir al desarrollo de una variedad de tumores. También hemos demostrado que el daño tisular, como principal impulsor del cáncer, desencadena la desdiferenciación celular y la adquisición de propiedades de células madre in vivo.

Estas observaciones tienen importantes implicaciones terapéuticas, dado que la quimioterapia y la radioterapia, piedras angulares para el tratamiento de la mayoría de los cánceres, podrían tener el efecto secundario de inducir la adquisición de características de células madre en células cancerosas distintas de las células madre y, a su vez, posiblemente contribuir a la recurrencia y la metástasis del tumor.

Nuestro principal objetivo es conocer mejor los mecanismos y actores implicados en este proceso, con el fin último de desarrollar nuevas terapias basadas en la inhibición de la plasticidad de las células cancerosas.

Hallazgos recientes han demostrado que algunas regiones genómicas, previamente consideradas como no codificantes (incluyendo lncRNA), contienen pequeños marcos de lectura abiertos que codifican micropéptidos no anotados conservados evolutivamente. Los pocos que se han identificado hasta la fecha desempeñan funciones clave en los procesos celulares elementales, lo que lleva a un nuevo nivel de complejidad con importantes implicaciones, desde la investigación básica hasta el entorno clínico.

Durante los últimos tres años nos hemos centrado en identificar y caracterizar nuevos micropéptidos de cáncer que podrían representar nuevos actores en la carcinogénesis. Hemos descubierto seis nuevos micropéptidos de cáncer y hemos obtenido pruebas convincentes in vitro e in vivo de que cuatro de ellos actúan como novedosos supresores de tumores, ya que inducen la detención del ciclo celular y la diferenciación o inhibición de los rasgos mesenquimatosos en las células cancerosas.

La identificación de micropéptidos tumorales podría ser crucial para avanzar en la comprensión de la fisiopatología del cáncer. Además, también podrían servir como nuevos biomarcadores del cáncer para la detección temprana de enfermedades y la estratificación de pacientes para terapias personalizadas, además de como dianas terapéuticas.

En 2019, ampliamos nuestros estudios de micropéptidos y nos embarcamos en un nuevo proyecto que tiene como objetivo identificar nuevos micropéptidos secretados que actúan como mensajeros celulares cruciales para la metástasis del cáncer de páncreas.

OBJETIVOS ESTRATÉGICOS

  • Descubrir y caracterizar nuevos micropéptidos implicados en la plasticidad de las células cancerosas.
  • Generar nuevas herramientas de estratificación de pacientes basadas en micropéptidos de cáncer.
  • Desarrollar agentes terapéuticos nuevos basados en nuevos micropéptidos.
  • Descifrar los mecanismos moleculares que rigen la adquisición de propiedades de las células madre durante la oncogénesis.
  • Desarrollar nuevas terapias antineoplásicas basadas en la inhibición de la plasticidad de las células cancerosas.

ASPECTOS DESTACADOS

  • Se nos concedió la Beca de Investigación en Salud de 2018 de la Fundación ”la Caixa”.
  • También recibimos la Beca de Investigación en Salud de la Fundación Mutua Madrileña.
  • María Abad colaboró como editora invitada en el primer número especial sobre microproteínas codificadas con ORF pequeño publicado en Experimental Cell Research.

EQUIPO

  • Investigadora Principal
    • María Abad
  • Asistente de investigación
    • Marta Gimenez
  • Becaria Posdoctoral
    • Elena Senís
  • Estudiantes de Doctorado
    • Olga Boix
    • Alba Escriche
    • Emanuela Greco
    • Iñaki Merino
    • Marion Martínez
  • Estudiante visitante
    • Camilla Bertani

Publicaciones

  • Salazar-Roa M, Trakala M, Alvarez-Fernandez M, Valdes-Mora F, Munoz J, Zapatero-Solana E, Grana O, Peters T, Abad M, Bueno M, Gomez de Cedron M, Fernandez-Piqueras J, De Martino A, Serrano M, Wang D, Clark S, Ortega S and Malumbres M. Transient exposure to miR-203 enhances the differentiation capacity of established pluripotent stem cells. In press. Embo Journal. DOI:10.15252/embj.2019104324
  • Merino I, Greco E, Abad M (2020). The microproteome of cancer: from invisibility to relevance. Experimental Cell Research. 2020;392(1):111997. doi:10.1016/j.yexcr.2020.111997
  • Senís E, Mosteiro L, Wilkening S, Wiedtke E, Nowrouzi A, Afzal S, Fronza R, Landerer H, Abad M, Niopek D, Schmidt M, Serrano M, Grimm D. AAVvector-mediated in vivo reprogramming into pluripotency. Nat Commun. 2018 Jul 9;9(1):2651. doi: 10.1038/s41467-018-05059-x.
  • Abad M, Hashimoto H, Zhou H, Morales MG, Chen B, Bassel-Duby R, Olson EN. Notch Inhibition Enhances Cardiac Reprogramming by Increasing MEF2C Transcriptional Activity. Stem Cell Reports. 2017 Mar 14;8(3):548-560.
  • Marión RM, López de Silanes I, Mosteiro L, Gamache B, Abad M, Guerra C, Megías D, Serrano M, Blasco MA. Common Telomere Changes during In Vivo Reprogramming and Early Stages of Tumorigenesis. Stem Cell Reports. 2017 Feb 14;8(2):460-475.
  • Gómez-Cabello D, Checa-Rodríguez C, Abad M, Serrano M, Huertas P. CtIP-Specific Roles during Cell Reprogramming Have Long-Term Consequences in the Survival and Fitness of Induced Pluripotent Stem Cells. Stem Cell Reports. 2017 Feb 14;8(2):432-445.
  • Mosteiro L, Pantoja C, Alcázar N, Marión RM, Chondronasiou D, Rovira M, Fernández-Marcos PJ, Muñoz M, Blanco-Aparicio C, Pastor J, Gómez-López G, de Martino A, Blasco MA, Abad M and Serrano M. Tissue damage and senescence provide critical signals for cellular reprogramming in vivo. Science. 2016 Nov 25;354(6315). pii: aaf4445.
  • Adrados I., Larrasa J., Galarreta A., López-Antona I., Menendez C., Abad M., Gil J., Moreno-Bueno G. And Palmero I. The homeoprotein SIX1 controls cellular senescence through the regulation of p16INK4A and differentiation-related genes. Oncogene. 2016 Jul 7;35(27):3485-94
  • Vilas JM, Ferreirós A, Carneiro C, Morey L, Da Silva-Álvarez S, Fernandes T, Abad M, Di Croce L, García-Caballero T, Serrano M, Rivas C, Vidal A, Collado M. Transcriptional regulation of Sox2 by the retinoblastoma family of pocket proteins. Oncotarget. 2015 Feb 20;6(5):2992-3002.
  • Palla A.R., Piazzolla D., Abad M., Li H., Dominguez O., Schönthaler H.B., Wagner E.F. and Serrano M. Reprogramming activity of NANOGP8, a NANOG family member widely expressed in cancer. Oncogene. 2014 May 8;33(19):2513-9
  • Abad M, Mosteiro L, Pantoja C, Cañamero M, Rayon T, Ors I, Graña O, Megías D, Domínguez O, Martínez D, Manzanares M, Ortega S, Serrano M. Reprogramming in vivo produces teratomas and iPS cells with totipotency features. Nature. 2013 Oct 17;502(7471):340-5.
  • Abad M, Moreno A, Palacios A, Narita M, Blanco F, Moreno-Bueno G, Narita M and Palmero I. The tumor suppressor ING1 contributes to epigenetic control of cellular senescence. Aging Cell. 2011 Feb; 10:158-71.
  • Menéndez C, Abad M, Gómez-Cabello D, Moreno A and Palmero I. ING proteins in cellular senescence. Curr Drug Targets. 2009 May;10:406-1.
  • Abad M, Menéndez C, Fuchtabuer A, Serrano M, Fuchtbauer E-M and Palmero I. Ing1 mediates p53 accumulation and chromatin modification in response to oncogenic stress. J Biol Chem. 2007 Oct 19;282:31060-7
  • Goeman F.,Thormeyer D., Abad M., Serrano M., Schmidt  O., Palmero I. and Baniahmad A.  Growth inibition by the tumor suppressor p33ING1 in immortalized and primary cells: Involvement of two silencing domains and effect of Ras. Mol Cell Biol. 2005 Jan;25:422-31.