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GRUPO DE LOS BIOMARCADORES TUMORALES

INVESTIGACIÓN PRECLÍNICA Y TRASLACIONAL
Grupo de los Biomarcadores Tumorales

JOSEP VILLANUEVA
Investigador principal
Biosketch

La comunicación de las células tumorales con su microambiente juega un papel importante en la iniciación y progresión del tumor. Las células cancerosas secuestran el ecosistema del microambiente tumoral a través de la señalización paracrina para promover un microambiente pro-oncogénico que es crucial para el desarrollo de tumores primarios y metastásicos.

Nuestro principal objetivo es caracterizar los mecanismos adoptados por estas células para comunicarse entre sí y con su microambiente durante la oncogénesis. Nuestro objetivo es explotar estos datos para avanzar en el descubrimiento de biomarcadores y dianas para fármacos.

La hipótesis de trabajo de nuestro equipo es que las vías de señalización celular sufren alteraciones durante el proceso de oncogénesis y que estos cambios se traducen en una secreción diferencial de proteínas, que también se puede utilizar potencialmente para identificar marcadores secretados. Además, algunas de las proteínas reguladas diferencialmente podrían ser mensajeros extracelulares directos de las vías de señalización intracelular que contribuyen a las etapas fundamentales implicadas en la iniciación y progresión del cáncer, por lo que representan posibles dianas terapéuticas.

El enfoque metodológico de nuestro grupo se centra en perfilar el subproteoma secretado («secretoma») de las células mediante espectrometría de masas cuantitativa. La mayoría de las proteínas secretadas contienen un péptido señal que dirige su distribución al espacio extracelular a través de la vía secretora de retículo endoplásmico (RE) y el aparato de Golgi. Una de las observaciones más sorprendentes cuando los perfiles de secretoma se producen y analizan cuidadosamente es que contienen cientos de proteínas intracelulares teóricas.

Informes recientes que muestran proteínas intracelulares con funciones extracelulares alternativas sugieren que podría haber nuevas funciones proteicas asociadas con localizaciones subcelulares alternativas implicadas en la oncogénesis. De acuerdo con esta idea, nuestros recientes esfuerzos en el contexto de la terapéutica y la invasión tumoral nos han llevado a plantear la hipótesis de que la caracterización de la secreción de proteínas no clásica podría conducir al desarrollo de nuevas terapias antineoplásicas.

OBJETIVOS ESTRATÉGICOS

  • Aprovechar el papel de la secreción no clásica vinculada a la invasión tumoral y la metástasis para identificar biomarcadores y dianas terapéuticas contra el cáncer de mama.
  • Caracterizar el papel de la HMGA1 extracelular en la invasión y metástasis del cáncer de mama.
  • Caracterización de los mecanismos adoptados por las células tumorales para comunicarse con su microambiente durante el tratamiento para establecer biomarcadores secretados de respuesta/resistencia a las terapias farmacológicas contra el cáncer.

ASPECTOS DESTACADOS

  • Recientemente hemos generado anticuerpos monoclonales (AcM) contra HMGA1 y ahora los estamos validando in vitro. Los resultados obtenidos utilizando los anticuerpos en ensayos de migración, invasión y señalización del cáncer son muy prometedores. Prevemos seguir validándolos como biomarcadores predictores de metástasis en cáncer de mama y como fármacos que podrían bloquear la invasión y la metástasis en cáncer de mama triple negativo (CMTN).

EQUIPO

  • Investigador principal
    • Josep Villanueva
  • Becarios post-doctorales
    • Chiara Bellio
    • Olga Méndez
    • Nathalie Meo-Evoli
  • Técnicos
    • Mireia Pares
    • Candida Salvans
    • Gabriel Tamayo

 


Publicaciones científicas más relevantes

  • Méndez O, Pérez J, Soberino J, Racca F, Cortés J, Villanueva J. Clinical Implications of Extracellular HMGA1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2019. 20(23), 5950
  • Méndez O, Peg V, Salvans C, Pujals M, Fernández Y, Abasolo I, Pérez J, Matres  A, Valeri M, Gregori J, Villarreal L, Schwartz S Jr, Ramon Y Cajal S, Tabernero J, Cortés J, Arribas J, Villanueva J. Extracellular HMGA1 Promotes Tumor Invasion and Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6367-6382
  • Méndez O, Villanueva J. Challenges and opportunities for cell line secretomes in cancer proteomics.Proteomics Clin Appl. 2015;9(3-4):348-357.
  • Katsila T, Juliachs M, Gregori J, Macarulla T, Villarreal L, Bardelli A, Torrance C, Elez E, Tabernero J, Villanueva J. Circulating pEGFR is a candidate response biomarker of cetuximab therapy in colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2014 Dec; 20(24): 6346-56
  • Villarreal L, Méndez O, Salvans C, Gregori J, Baselga J, Villanueva J*. Unconventionalsecretion is a major contributor of cancer cell line secretomes. Mol Cell Proteomics. 2013, 12(5):1046-60.
  • Gregori J, Méndez O, Katsila T, Pujals M, Salvans C, Villarreal L, Arribas J, Tabernero J, Sánchez A, Villanueva J. Enhancing the Biological Relevance of Secretome-Based Proteomics by Linking Tumor Cell Proliferation and Protein Secretion. J. Proteome Res. 2014 Jul;
  • Gregori J, Villarreal L, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J. An effect size filter improves the reproducibility in spectral counting-based comparative proteomics. J Proteomics 2013 Dec; 95: 55-65
  • Gregori J, Villarreal L, Méndez O, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J. Batch effects correction improves the sensitivity of significance tests in spectral counting-based comparative discovery proteomics. J Proteomics 2012 Jul; 75(13): 3938-51
  • Lawlor K, Nazarian A, Lacomis L, Tempst P, Villanueva J*. Pathway-based biomarker search by high-throughput proteomics profiling of secretomes. J Proteome Research. 2009. 8(3):1489-503.

Todas las publicaciones

  • Méndez O, Pérez J, Soberino J, Racca F, Cortés J,  Villanueva J. Clinical Implications of Extracellular HMGA1 in Breast Cancer. Int J Mol Sci. 2019, 20(23), 5950.
  • Arreal L, Piva M, Fernández S, Revandkar A, Schaub-Clerigué A, Villanueva J, Zabala-Letona A, Pujana M, Astobiza I, Cortazar AR, Hermanova I, Bozal-Basterra L, Arruabarrena-Aristorena A, Crespo JR, Valcarcel-Jimenez L, Zúñiga-García P, Canals F, Torrano V, Barrio R, Sutherland JD, Alimonti A, Martin-Martin N, Carracedo A.Targeting PML in triple negative breast cancer elicits growth suppression and senescence. Cell Death Differ. 2019 Oct 1. doi: 10.1038/s41418-019-0407-5.
  • Méndez O, Peg V, Salvans C, Pujals M, Fernández Y, Abasolo I, Pérez J, Matres  A, Valeri M, Gregori J, Villarreal L, Schwartz S Jr, Ramon Y Cajal S, Tabernero J, Cortés J, Arribas J, Villanueva J. Extracellular HMGA1 Promotes Tumor Invasion and Metastasis in Triple-Negative Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2018 Dec 15;24(24):6367-6382
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  • Katsila T, Juliachs M, Gregori J, Macarulla T, Villarreal L, Bardelli A, Torrance C, Elez E, Tabernero J, Villanueva J.  Circulating pEGFR is a candidate response biomarker of cetuximab therapy in colorectal cancer. Clin. Cancer Res. 2014 Dec; 20(24): 6346-56
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  • Gregori J, Méndez O, Katsila T, Pujals M, Salvans C, Villarreal L, Arribas J, Tabernero J, Sánchez A, Villanueva J.  Enhancing the Biological Relevance of Secretome-Based Proteomics by Linking Tumor Cell Proliferation and Protein Secretion. J. Proteome Res. 2014 Jul;
  • Segura V, Medina-Aunon JA, Mora MI, Martínez-Bartolomé S, Abian J, Aloria K, Antúnez O, Arizmendi JM, Azkargorta M, Barceló-Batllori S, Beaskoetxea J, Bech-Serra JJ, Blanco F, Monteiro MB, Cáceres D, Canals F, Carrascal M, Casal JI, Clemente F, Colomé N, Dasilva N, Díaz P, Elortza F, Fernández-Puente P, Fuentes M, Gallardo O, Gharbi SI, Gil C, González-Tejedo C, Hernáez ML, Lombardía M, Lopez-Lucendo M, Marcilla M, Mato JM, Mendes M, Oliveira E, Orera I, Pascual-Montano A, Prieto G, Ruiz-Romero C, Sánchez del Pino MM, Tabas-Madrid D, Valero ML, Vialas V, Villanueva J, Albar JP, Corrales FJ.  Surfing transcriptomic landscapes. A step beyond the annotation of chromosome 16 proteome. J. Proteome Res. 2014 Jan; 13(1): 158-72
  • Gregori J, Villarreal L, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J.  An effect size filter improves the reproducibility in spectral counting-based comparative proteomics. J Proteomics 2013 Dec; 95: 55-65
  • Angelini PD, Zacarias Fluck MF, Pedersen K, Parra-Palau JL, Guiu M, Bernadó Morales C, Vicario R, Luque-García A, Navalpotro NP, Giralt J, Canals F, Gomis RR, Tabernero J, Baselga J, Villanueva J, Arribas J.  Constitutive HER2 signaling promotes breast cancer metastasis through cellular senescence.Cancer Res. 2013 Jan; 73(1): 450-8
  • Gregori J, Villarreal L, Méndez O, Sánchez A, Baselga J, Villanueva J.  Batch effects correction improves the sensitivity of significance tests in spectral counting-based comparative discovery proteomics. J Proteomics 2012 Jul; 75(13): 3938-51
  • Sánchez A, Villanueva J.  PI3K-based molecular signatures link high PI3K pathway activity with low ER levels in ER+ breast cancer. Expert Rev Proteomics 2010 Dec; 7(6): 819-21
  • Villanueva J, Nazarian A, Lawlor K, Tempst P.  Monitoring peptidase activities in complex proteomes by MALDI-TOF mass spectrometry. Nat Protoc 2009; 4(8): 1167-83
  • Lawlor K, Nazarian A, Lacomis L, Tempst P, Villanueva J.  Pathway-based biomarker search by high-throughput proteomics profiling of secretomes. J. Proteome Res. 2009 Mar; 8(3): 1489-503
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  • Villanueva J, Philip J, DeNoyer L, Tempst P.  Data analysis of assorted serum peptidome profiles. Nat Protoc 2007; 2(3): 588-602
  • Villanueva J, Lawlor K, Toledo-Crow R, Tempst P.  Automated serum peptide profiling. Nat Protoc 2006; 1(2): 880-91
  • Villanueva J, Martorella AJ, Lawlor K, Philip J, Fleisher M, Robbins RJ, Tempst P.  Serum peptidome patterns that distinguish metastatic thyroid carcinoma from cancer-free controls are unbiased by gender and age. Mol. Cell Proteomics 2006 Oct; 5(10): 1840-52
  • Villanueva J, Shaffer DR, Philip J, Chaparro CA, Erdjument-Bromage H, Olshen AB, Fleisher M, Lilja H, Brogi E, Boyd J, Sánchez-Carbayo M, Holland EC, Cordon-Cardo C, Scher HI, Tempst P. Differential exoprotease activities confer tumor-specific serum peptidome patterns. J. Clin. Invest. 2006 Jan; 116(1): 271-84
  • Villanueva J, Philip J, Entenberg D, Chaparro CA, Tanwar MK, Holland EC, Tempst P.  Serum peptide profiling by magnetic particle-assisted, automated sample processing and MALDI-TOF mass spectrometry. Anal. Chem. 2004 Mar; 76(6): 1560-70