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Un paso adelante en la validación de modelos preclínicos fiables para la investigación del cáncer

*Fuente: EurOPDX Consortium

 

Barcelona, ​​08 de enero de 2021.- El cáncer es una de las principales causas de muerte en Europa. La identificación, validación y optimización de estrategias terapéuticas para mejorar la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con cáncer todavía representan un importante desafío de salud pública. Las nuevas estrategias terapéuticas que se desarrollan para su tratamiento necesitan, antes de poder evaluarse en el marco de ensayos clínicos con pacientes, poder probarse cuidadosamente en modelos preclínicos de cáncer. Entre estos, los xenoinjertos de cáncer derivados de pacientes (PDX), desarrollados mediante el trasplante de fragmentos del tumor de un paciente en ratones inmunodeficientes, son reconocidos cada vez más como los modelos más fieles. De hecho, múltiples estudios han demostrado que los PDX mantienen las características de los tumores originales en los pacientes y por lo tanto sirven para resumir eficazmente la heterogeneidad tanto intratumoral como intertumoral que caracteriza el cáncer humano.

Sin embargo, a pesar de que los PDX en los ratones mantienen muchas similitudes con el tumor original del paciente, obviamente existen muchas diferencias con los humanos a pesar de la alta homología entre las dos especies. Por eso, una preocupación reciente ha sido saber si el microambiente de ratón del tumor trasplantado introduce presiones selectivas diferentes a las de los humanos, lo que haría que los tumores PDX se adaptasen y cambiasen de maneras que no se producen en los pacientes humanos.

Miembros del Consorcio EurOPDX, un consorcio de investigación multiinstitucional centrado en la mejora y el uso de modelos PDX para la investigación colaborativa del cáncer (www.europdx.eu), en el que está incluido el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) de Barcelona, han colaborado con PDXNet Consortium, con sede en EE.UU., para investigar más a fondo esta posibilidad y han publicado esta semana en Nature Genetics los resultados de su trabajo en el artículo “Conservación de los perfiles del número de copias durante el injerto y el traspaso de xenoinjertos de cáncer derivados de pacientes”.*

Evolución genómica del cáncer
Diversos estudios recientes han tenido conclusiones contradictorias sobre si el proceso de injerto de PDX en ratón hace que los tumores evolucionen en formas que podrían afectar su idoneidad para probar nuevos tratamientos potenciales para el cáncer. En concreto una de las preocupaciones se centraba en la alteración del número de copias (CNA). Las CNA son alteraciones genómicas en las células que dan como resultado la ganancia o pérdida de secciones de ADN, y por lo tanto de genes. Estas alteraciones son frecuentes en muchos tipos de cáncer. Por ejemplo, en comparación con las dos copias habituales de un gen en particular que promueve el crecimiento y la división celular, este se encontrará duplicado en los cánceres, mientras que solo se encontrará una copia funcional o ninguna de un gen protector. A medida que los tumores crecen y se adaptan a sus microambientes, pueden adquirir CNA adicionales que afectan a su adaptabilidad y viabilidad.

Para abordar las cuestiones planteadas por estos estudios, un equipo internacional dirigido por los profesores Enzo Medico (Universidad de Torino, Candiolo Cancer Institute FPO-IRCCS, Italia) y Jeffrey Chuang (Jackson Laboratory, Bar Harbor, Estados Unidos) ha analizado exhaustivamente un gran número de PDX y muestras de tumores de pacientes compatibles de más de 500 modelos PDX. En el artículo de Nature Genetics, el equipo muestra de manera concluyente que las diferencias entre los perfiles de CNA de PDX y los tumores de pacientes emparejados son generalmente marginales, distribuidas al azar y análogas a las diferencias observadas entre dos partes del mismo tumor de un paciente. Esto significa, por tanto, que la evolución del número de copias no es promovida de manera aberrante por el entorno del ratón anfitrión.

Las formas adecuadas de analizar datos de secuenciación complejos marcan la diferencia
En estudios anteriores habían utilizado principalmente microarrays –una tecnología en desarrollo para estudiar la expresión de muchos genes a la vez que consiste en colocar miles de secuencias génicas en lugares determinados sobre un portaobjetos de vidrio llamado chip– de expresión génica de PDX como base para sus conclusiones, comparando cohortes no emparejadas de PDX y tumores de pacientes. Para sus análisis, Jeffrey Chuang y sus colegas utilizaron cuatro fuentes de datos adicionales, todas de tumores de pacientes y PDX emparejados: matrices de polimorfismo de nucleótidos único (SNP), secuenciación del exoma completo, secuenciación del genoma completo y secuenciación del ARN. Las 1.451 muestras únicas de PDX analizadas representan 16 tipos de tumor obtenidos de pacientes estadounidenses, europeos y asiáticos con cáncer. Las muestras también incluyeron 328 pacientes que se habían sometido a múltiples tratamientos o tenían linajes variables desde el injerto inicial en diferentes ratones.

“Este estudio es el ejemplo perfecto de las ventajas de poder trabajar como un consorcio para integrar colecciones y datos de PDX”, explicó el profesor Enzo Medico, quien dirigió el estudio para el Consorcio EurOPDX. “A través de la gran cantidad de muestras recolectadas gracias a colegas de EurOPDX y PDXNet, y gracias a un análisis bioinformático conjunto, encontramos que las diferencias en las CNA entre muestras o entre pasajes eran pequeñas y, lo más importante, comparables a las diferencias debidas a la heterogeneidad intratumoral en los pacientes. Ningún cambio observado se asoció sistemáticamente con genes relacionados específicamente con la biología del cáncer y la respuesta al tratamiento”.

Incrementar la investigación colaborativa utilizando PDX para el máximo beneficio de los pacientes
Los resultados del artículo ahora publicado en Nature Genetics refuerzan el valor de los PDX como modelos representativos para la investigación preclínica del cáncer. Además, ilustran del beneficio de unir fuerzas en consorcios como EurOPDX y PDXNet.

En 2018, EurOPDX recibió una subvención de cuatro años del programa Horizonte 2020 de la Unión Europea para construir la infraestructura de investigación de xenoinjertos de cáncer derivados de pacientes bajo la coordinación de la Universidad de Turín (EDIReX, subvención nº 731105). Gracias a esta financiación, el Consorcio ha estado integrando una colección distribuida de aproximadamente 1.000 modelos PDX en su repositorio recientemente desarrollado, el portal de datos EurOPDX (https://dataportal.europdx.eu). Además, se han definido estándares y procedimientos comunes para organizar el acceso a este recurso PDX en Europa o “nodos”. “Varios equipos del VHIO han estado involucrados en las actividades del Consorcio EurOPDX desde sus inicios”, destaca la Dra. Violeta Serra, investigadora principal del Grupo de Terapéutica Experimental del VHIO y coautora del estudio de Nature Genetics. “Como institución líder en la investigación del cáncer en Europa, es fundamental para nosotros participar compartiendo los recursos y la experiencia desarrollados en nuestros laboratorios”.

EurOPDX continuará con sus esfuerzos de colaboración para abordar problemas en el campo de la oncología, reducir la duplicación de esfuerzos y producir datos de investigación del cáncer significativos y reproducibles antes de que puedan llegar a los pacientes.

Referencia:

* Xing Yi Woo, Jessica Giordano, Anuj Srivastava, Zi-Ming Zhao, Michael W. Lloyd, Roebi de Bruijn, Yun-Suhk Suh, Rajesh Patidar, Li Chen, Sandra Scherer, Matthew H. Bailey, Chieh-Hsiang Yang, Emilio Cortes-Sanchez, Yuanxin Xi, Jing Wang, Jayamanna Wickramasinghe, Andrew V. Kossenkov, Vito W. Rebecca, Hua Sun, R. Jay Mashl, Sherri R. Davies, Ryan Jeon, Christian Frech, Jelena Randjelovic, Jacqueline Rosains, Francesco Galimi, Andrea Bertotti, Adam Lafferty, Alice C. O’Farrell, Elodie Modave, Diether Lambrechts, Petra ter Brugge, Violeta Serra, Elisabetta Marangoni, Rania El Botty, Hyunsoo Kim, Jong-Il Kim, Han-Kwang Yang, Charles Lee, Dennis A. Dean, Brandi Davis-Dusenbery, Yvonne A. Evrard, James H. Doroshow, Alana L. Welm, Bryan E. Welm, Michael T. Lewis, Bingliang Fang, Jack A. Roth, Funda Meric-Bernstam, Meenhard Herlyn, Michael A. Davies, Li Ding, Shunqiang Li, Ramaswamy Govindan, Claudio Isella, Jeffrey A. Moscow, Livio Trusolino, Annette T. Byrne, Jos Jonkers, Carol J. Bult, Enzo Medico*, Jeffrey H. Chuang*, PDXNET consortium & EurOPDX consortium. Conservation of copy number profiles during engraftment and passaging of patient-derived cancer xenografts. Nat Genet 53, 86–99 (2021). https://doi.org/10.1038/s41588-020-00750-6

 

08/01/2021|