Barcelona, 27 de julio de 2020.– El linfoma primario del sistema nervioso central es un tipo de cáncer raro y muy agresivo. Las características biológicas del tumor hacen que tenga un mal pronóstico y los pacientes responden mal a los tratamientos disponibles. Una combinación de selinexor, un inhibidor de la proteína XPO1, e ibrutinib, que bloquea la proteína BTK, parece que podría tener un gran potencial en su tratamiento. Así se desprende de un estudio realizado en el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO) en modelos animales, que ha sido ahora publicado en la revista Journal of Neuro-Oncology.

Los datos obtenidos en el estudio proporcionan evidencia preclínica para el desarrollo de la combinación de estos dos fármacos como una opción terapéutica. “La combinación no solo tuvo un efecto citotóxico directo en las células malignas, sino que también favoreció una respuesta inmune innata antitumoral. De esta forma hemos mostrado como la combinación de eliminar células malignas y potenciar la actividad antitumoral de los macrófagos puede ser una vía para explorar en posteriores ensayos clínicos”, señala la Dra. Marta Crespo, quien coordinó el trabajo de investigación.

Un tumor de mal pronóstico
El linfoma primario del sistema nervioso central es un linfoma no Hodgkin raro y agresivo. Representa aproximadamente el 4% de todos los tumores cerebrales y entre el 4 y el 6% de todos los linfomas extranodales. Por sus características biológicas, los pacientes de este tipo de tumor tenían que someterse a altas dosis de quimioterapia que fueran capaces de cruzar la barrera hematoencefálica combinada con anticuerpos monoclonales y la adición de radiación cerebral en algunos casos. “Sin embargo, en general los pacientes responden mal a estos tratamientos, se producen recaídas y tienen una supervivencia a los cinco años de tan solo el 30%”, explica el Dr. Francesc Bosch, investigador principal del Grupo de Hematología Experimental del VHIO.

Las características biológicas particulares de este tipo de tumor se encuentran detrás de este mal pronóstico. Así, por ejemplo, estos linfomas se desarrollan en un microambiente que podría contribuir a una respuesta ineficiente del sistema inmune contra las células del tumor. Además, una alta proporción tiene lesiones genéticas que evitan que las células tumorales sean reconocidas por las células T del sistema inmunitario. También la escasa capacidad de algunos fármacos para atravesar la barrera hematoencefálica puede explicar en parte este mal pronóstico.

Modelos ratón para evaluar la respuesta al tratamiento
Teniendo en cuenta las características de los linfomas, el equipo liderado por la Dra. Marta Crespo planteó la hipótesis de utilizar una molécula pequeña permeable a la barrera hematoencefálica, selinexor, que bloquea una proteína llamada XPO1 y evita de esta forma que las células tumorales puedan multiplicarse. Se trata de un fármaco de reciente aprobación que ya se está utilizando en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple y para aquellos con linfoma difuso de células B grandes en recaída o refractarios.

Con el objetivo de proporcionar una justificación preclínica para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas para pacientes con linfoma primario del sistema nervioso central, se evaluó el papel inhibidor de selinexor en modelos de ratón a los cuales se implantaban células tumorales de pacientes. “Nuestros resultados muestran cómo este fármaco es capaz de bloquear el crecimiento tumoral y prolongar la supervivencia en un modelo de ratón”, apunta Isabel Jiménez, co-primera autora del trabajo.

También se quiso probar cómo resultaba la combinación de selinexor con ibrutinib. Este segundo fármaco actualmente se emplea en el tratamiento de este tipo de pacientes, sin embargo su respuesta no es duradera. “Esta combinación logró aumentar todavía más la supervivencia. No solo al tener un efecto citotóxico directo en las células malignas, sino también al favorecer la respuesta inmune antitumoral al cambiar la polarización de los macrófagos infiltrantes de tumores hacia M1 inflamatorio”, explica la Dra. Marta Crespo.

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El Dr. Francesc Bosch es el investigador principal del Grupo de Hematología Experimental del VHIO.

La Dra. Marta Crespo es la coordinadora de Investigación Traslacional del Grupo de Hematología Experimental del VHIO.

Isabel Jiménez es estudiante de doctorado en el Grupo de Hematología Experimental del VHIO.

 

Referencia:

Jiménez, I., Carabia, J., Bobillo, S. et al. Repolarization of tumor infiltrating macrophages and increased survival in mouse primary CNS lymphomas after XPO1 and BTK inhibition. J Neurooncol (2020). https://doi.org/10.1007/s11060-020-03580-y